A proposito di studi clinici

Gli studi clinici sono l'unico modo finora provato di stabilire se un trattamento è efficace, se è da preferire a un altro e quali siano i suoi eventuali effetti collaterali. Per un paziente e per qualsiasi cittadino è essenziale comprendere come funzionano queste ricerche, per interpretare meglio i risultati scientifici presentati dai media ed eventualmente scegliere in maniera consapevole se partecipare come volontario a una di queste sperimentazioni. Tutti i partecipanti agli studi clinici sono infatti esclusivamente volontari.

Uno studio clinico − a volte indicato anche con il termine inglese di clinical trial o semplicemente trial - è una ricerca medica che serve a verificare se un nuovo approccio clinico (preventivo, terapeutico o anche diagnostico) può essere più vantaggioso del miglior approccio finora disponibile o di un placebo se per la malattia non esistono altre cure.

Per valutare se il nuovo trattamento è vantaggioso, gli aspetti più importanti da considerare sono:

• la sicurezza, ossia l'assenza di effetti collaterali oppure di danni intollerabili;
• l'efficacia, cioè la capacità del farmaco di determinare l'effetto benefico ricercato;

Accanto a questi aspetti fondamentali bisogna poi analizzare altre questioni come i costi e l'impatto sulla qualità di vita.

A volte non si tratta di mettere alla prova un nuovo farmaco, ma di verificare se tempi o modalità diverse di somministrazione di un farmaco esistente possono essere più validi di quelli consueti. In altri casi si può valutare un intervento sugli stili di vita (per esempio un certo tipo di dieta o un determinato programma di attività fisica) o un protocollo per la diagnosi precoce di una malattia (tipicamente uno screening oncologico). Altre sperimentazioni cliniche possono confrontare tra loro l'affidabilità di diverse apparecchiature diagnostiche per la diagnosi di una malattia (per esempio di mammografia, ecografia o risonanza magnetica in presenza di un nodulo della mammella) o l'opportunità e le modalità dei controlli successivi alla fine di un trattamento (il cosiddetto follow-up).

A seconda della domanda cui lo studio intende rispondere, i volontari coinvolti saranno persone con determinate malattie o caratteristiche, oppure persone perfettamente in salute (i cosiddetti "volontari sani"). I volontari sani sono soprattutto coinvolti nella prima fase della sperimentazione clinica di un nuovo farmaco, quella in cui si studia l'eventuale tossicità e si cerca la massima dose tollerata. Nel caso degli studi per farmaci oncologici, tuttavia, anche nella prima fase sono coinvolti pazienti, e non volontari sani, poiché i farmaci potrebbero essere tossici e non sarebbe etico somministrarli a chi non ne trarrebbe in ogni caso alcun vantaggio.

Da quel che si è detto risulta evidente che gli studi clinici non servono solo a sperimentare nuovi farmaci. Per questo, parlando in generale di queste ricerche, sarebbe più corretto usare invece del termine "trattamento" l'espressione "intervento", che comprende le varie situazioni appena descritte.

Perché i risultati siano affidabili uno studio clinico deve essere, quando possibile:

• controllato: questa espressione indica che i partecipanti allo studio sono suddivisi in due gruppi: uno riceve il trattamento da mettere alla prova e l'altro (chiamato "gruppo di controllo") quello standard o il placebo. A parte questa differenza, i due gruppi devono essere trattati in tutto e per tutto in modo uguale, fare gli stessi esami, controlli e così via. Questa modalità permette di controllare che le variabili in gioco siano uguali nei due gruppi a eccezione del trattamento da studiare e quindi di stabilire con minore possibilità di errore se gli effetti positivi o negativi osservati nel corso dello studio sono attribuibili o meno al nuovo trattamento;
• randomizzato: uno studio si dice randomizzato se prevede che i partecipanti alla ricerca siano assegnati in maniera del tutto casuale al gruppo che riceverà il trattamento da testare o al gruppo di controllo;
• in doppio cieco: né i partecipanti né i ricercatori sanno chi sta assumendo il nuovo trattamento e chi il trattamento standard o il placebo, per evitare che i risultati siano influenzati dalle aspettative o dai timori di entrambi. Si parla di singolo cieco se solo i volontari non sanno che cosa stanno ricevendo, e di triplo cieco se neppure chi analizza i dati dello studio sa chi ha ricevuto che cosa.

Uno studio rigoroso è come minimo in doppio cieco, possibilmente in triplo, randomizzato e controllato.

I risultati di uno studio clinico sono ancora più rilevanti se la ricerca è:

• indipendente, sostenuta quindi da un finanziamento pubblico o privato, per esempio di un ente come AIRC o di un gruppo di pazienti, senza conflitti di interessi. Può essere condotta presso ospedali, università, centri di ricerca. È anche importante che i medici e i ricercatori responsabili dello studio dichiarino di non avere conflitti di interesse, o che eventuali conflitti siano tenuti in considerazione nella progettazione e nella valutazione dello studio;
• multicentrica, condotta in diversi centri clinici o laboratori: un elemento importante per dimostrare che i risultati siano riproducibili sia in diversi contesti sia nelle mani di diverse persone;
• internazionale, condotta in più centri in Paesi diversi: si conferma così l'attendibilità degli effetti osservati in pazienti appartenenti a popolazioni con caratteristiche diverse;
• condotta su grandi numeri, in quanto il valore statistico dei risultati è rinforzato dall'ampiezza del campione;
• pubblicata, una volta raccolti e analizzati i dati sperimentali, su riviste mediche prestigiose, a conferma del fatto che i risultati ottenuti sono stati valutati e approvati da esperti autorevoli. Uno dei modi di misurare l'autorevolezza di una rivista è sapere quanto i suoi articoli sono citati. Un parametro internazionale che misura questo valore è il cosiddetto impact factor.

La sperimentazione clinica serve a sapere qual è il miglior trattamento possibile nelle diverse situazioni, in modo da garantire, nei limiti del possibile, le cure più sicure ed efficaci per ciascun caso.

Qualunque risultato ottenuto nella fase preclinica, in cellule e animali di laboratorio, non può essere trasferito ai pazienti senza prima accertarne sicurezza ed efficacia nell'uomo. In vista di una razionalizzazione della spesa pubblica che privilegi trattamenti di provata efficacia e sicurezza, prove scientifiche simili sono sempre più richieste dai sistemi sanitari nazionali prima di autorizzare l'impiego in medicina non solo di un nuovo farmaco, ma anche di un'apparecchiatura medica o diagnostica o di una nuova procedura chirurgica. Questo soprattutto se è prevista la copertura dei costi. Di conseguenza ogni studio clinico deve essere molto rigoroso ed essere condotto in base a un protocollo che contiene tutti i dettagli rilevanti.

I tempi di uno studio clinico, soprattutto se si deve sperimentare un nuovo farmaco, sono molto lunghi. Occorre infatti procedere con estrema prudenza, aumentando gradualmente, in fasi successive, il numero di persone a cui somministrare la nuova sostanza, accertare quali dosi diano il miglior risultato con il minor carico di effetti collaterali e così via.

Inoltre, per valutare correttamente gli effetti di un trattamento per una malattia bisogna tenere conto delle caratteristiche della malattia stessa. Alcune malattie hanno un decorso lungo, cronico o con recidive a distanza di anni, e sarebbe quindi imprudente e sbagliato esprimere un giudizio affrettato sull'efficacia di una cura. Inoltre alcuni effetti collaterali di un farmaco si possono sviluppare a distanza di molto tempo, per cui talvolta può essere necessario seguire i pazienti anche per anni.

Ogni studio è articolato in quattro fasi, ognuna delle quali richiede un tempo adeguato, che rispondono a quattro domande:

1. È sicuro?

A questa domanda rispondono, almeno preliminarmente, gli studi di fase uno. In questa prima tappa il farmaco da sperimentare viene somministrato a dosi crescenti, partendo dalla più bassa possibile, a un gruppo molto piccolo di persone, per lo più volontari sani (tranne nel caso dei farmaci oncologici, dove anche in fase uno sono coinvolti i pazienti). Lo scopo è identificare eventuali effetti indesiderati che non potevano essere riconosciuti negli studi preclinici, quelli condotti in cellule e animali di laboratorio, e arrivare alla cosiddetta massima dose tollerata.

2. Funziona? A quale dose?

L'efficacia del trattamento viene inizialmente valutata negli studi di fase due. Questi trial coinvolgono in genere un gruppo di persone un po' più numeroso rispetto a quelli della fase uno, non più volontari sani (eccetto che per gli studi oncologici) ma pazienti, se si tratta di studiare una cura. L'obiettivo di questa fase è anche stabilire la dose minima del farmaco che abbia attività in una data malattia.

3. È migliore?

Negli studi di fase tre l'efficacia e la sicurezza di un trattamento sono valutate su larga scala, in genere anche in migliaia di pazienti, di solito in centri diversi. Sempre la fase tre potrà anche confermare o meno la superiorità del nuovo trattamento rispetto a quello standard usato fino a quel momento per quella malattia o rispetto al placebo, se non esistono ancora altre cure.
Superata la fase tre, l'azienda che ha sviluppato il farmaco può chiederne l'autorizzazione al commercio alle autorità competenti (per l'Europa l'EMA, l’Agenzia europea del farmaco), anche se non sempre l’approvazione richiede la fase tre. Una volta ottenuta l'autorizzazione dell'EMA, valida per tutti i Paesi d'Europa, per l'Italia entra in gioco l'Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA, che ha il compito di stabilire se il farmaco autorizzato può essere o meno rimborsato dal Servizio sanitario nazionale.

4. E dopo, nella pratica?

Una volta che il prodotto è stato immesso sul mercato, resta per sempre un sorvegliato speciale. Effetti indesiderati anche gravi infatti possono essere così rari da manifestarsi solo quando molte migliaia di persone, più numerose ed eterogenee di quelle che hanno partecipato agli studi, assumono il farmaco. Per questo si continuano a raccogliere informazioni sui farmaci e sugli eventuali effetti indesiderati anche a lungo termine, nella cosiddetta fase di farmacovigilanza.

Entrare in una sperimentazione clinica non serve solo a dare il proprio contributo al progresso della medicina, in modo che si possano mettere a punto cure migliori per chi si ammalerà in futuro, ma anche a garantirsi il miglior trattamento per la propria eventuale malattia.

Diversi studi hanno infatti dimostrato che chi partecipa a una sperimentazione clinica ha in media risultati di cura migliori di chi non ne fa parte, indipendentemente dal fatto che riceva il nuovo trattamento oppure no. Questo perché in ogni caso si usufruisce di controlli più frequenti e standardizzati.

Prima di prendere la decisione di partecipare a uno studio clinico è tuttavia fondamentale acquisire tutte le informazioni che consentano di fare una scelta consapevole. Prima di tutto bisogna capire a quali quesiti clinici intende rispondere la ricerca, quali sono le caratteristiche che bisogna avere per partecipare (criteri di inclusione) e quelle che invece impediscono di prendervi parte (criteri di esclusione). È bene inoltre farsi spiegare come è impostato lo studio e chi lo finanzia, oltre a soppesarne i possibili rischi e benefici.

In genere sono i medici che hanno in cura un paziente a proporgli di entrare in uno studio clinico. Si sta sempre più diffondendo, tuttavia, soprattutto all'estero, l'iniziativa da parte dei pazienti stessi che, singolarmente o attraverso le loro associazioni, cercano attivamente, per lo più attraverso la rete, l'esistenza di sperimentazioni sulla loro malattia. Anche a questo servono i pubblici registri di studi clinici.

I registri di studi clinici sono database consultabili via internet, messi a punto in genere da centri di ricerca, associazioni scientifiche, enti governativi, che elencano le sperimentazioni in corso o che stanno per cominciare su una determinata malattia o problema.

Chi intende partecipare a uno studio clinico può trovare le informazioni che desidera o approfondire quelle trovate su internet, anche parlando con il proprio specialista o con le associazioni di pazienti.

I volontari che partecipano a uno studio clinico sono garantiti da una serie di regole stabilite da leggi internazionali e nazionali e da codici etici. Il protocollo viene approvato dalle autorità competenti e da un comitato etico indipendente, costituito da scienziati, operatori sanitari (medici, infermieri eccetera) e semplici cittadini, non legati in alcun modo al gruppo di ricerca che ha richiesto l'approvazione.

Lo studio clinico si attiene a delle norme di Buona Pratica Clinica (GCP – Good Clinical Practice) che rappresentano uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare una sperimentazione clinica che coinvolga soggetti umani. L’aderenza a questi standard rappresenta un costo, ma garantisce pubblicamente, oltre l’attendibilità dei dati, anche la tutela dei diritti, della sicurezza, della salute e del benessere di chi è coinvolto nello studio.

Al momento di iniziare lo studio il paziente riceve inoltre tutte le spiegazioni necessarie dal medico curante, dallo sperimentatore e tramite un documento scritto (il consenso informato) che dovrà comprendere fino in fondo e firmare per accettazione. La firma del consenso informato non è però vincolante a concludere la sperimentazione: in ogni momento un volontario può sospendere la sua partecipazione allo studio. Inoltre la privacy è tutelata e i rischi per ogni volontario sono coperti da un'assicurazione.

Le tutele sono ancora più scrupolose se il paziente è un bambino, un anziano o una persona che non può decidere in autonomia.

Per migliorare la conoscenza dei cittadini europei sulla ricerca medica e stimolare la loro partecipazione a studi clinici indipendenti e multinazionali, l'Unione Europea ha finanziato il progetto ECRAN (European Communication on Research Awareness Needs). ECRAN ha lo scopo di "rendere la ricerca medica facile da capire" superando la barriera di termini ostici e fornendo spiegazioni chiare e attendibili su concetti di base e avanzati tramite contenuti formativi e nello stesso tempo amichevoli o divertenti. A questo scopo ha realizzato materiali nelle 23 lingue europee tra cui un sito (www.ecranproject.eu), un film, dei giochi per tablet, una raccolta di glossari e delle FAQ.

Il film animato trae spunto dalla vicenda di James Lind. Il dottor Lind era un medico di bordo della flotta britannica, determinato a trovare una cura per lo scorbuto, una malattia che fino a metà del Settecento sterminava gli equipaggi di lungo corso di ogni marina del mondo. Nel 1747 il dottor Lind ideò un esperimento che oltre ad avere trovato la causa dello scorbuto - la mancanza di agrumi freschi nella dieta, da cui ottenere la vitamina C - è oggi riconosciuto come il primo studio clinico controllato.

I giochi per tablet propongono l'uno di vestire i panni del ricercatore e di creare nuovi farmaci attivi contro diverse malattie, l'altro di aggirarsi nel labirinto della scienza e impararne i segreti attraverso domande di difficoltà crescente.