Tumori alla mammella Triplo Negativi: efficacia dell’abbinamento della Dieta Mima Digiuno a una terapia farmacologica mirata nell’indurre la regressione tumorale

Una ricerca condotta all’IFOM di Milano con il sostegno di Fondazione AIRC  recentemente pubblicata su Cell Metabolism dimostra l’efficacia dell’abbinamento tra la Dieta Mima Digiuno e una terapia farmacologica mirata per far regredire i tumori mammari triplo negativo e per bloccare le vie di fuga del tumore dalla terapia stessa.

 

Il tumore al seno è considerato la seconda principale causa di morte nelle donne in tutto il mondo. 1 donna su 8 sviluppa un tumore al seno durante la propria vita e il rischio aumenta con l’etá. I tumori triplo negativi (TNBC), ovvero che non presentano recettori per fattori di crescita sono circa il 15% dei tumori mammari e vengono considerati i più aggressivi e difficilmente curabili. Chemioterapia, radioterapia e immunoterapia risultano essere gli unici trattamenti efficaci per la terapia dei TNBCs; tuttavia, queste opzioni sono molto tossiche e non prevengono la formazione di recidive che sono considerate la causa principale di mortalità per questo tipo di tumore.

Inoltre, le cellule tumorali di TNBC sono in grado di sviluppare facilmente una resistenza ai farmaci a causa della presenza di cellule tumorali staminali (CSCs), una sottopopolazione di cellule tumorali molto resistenti ai trattamenti che giocano un ruolo fondamentale nel processo di iniziazione e progressione tumorale e promuovono la formazione di recidive.

 

In passato il laboratorio “Longevità & Cancro” condotto da Valter Longo in IFOM aveva dimostrato che la dieta mima digiuno (DMD) rende la chemioterapia più efficace contro il tumore alla mammella triplo negativo, ma questo abbinamento non risultava ancora sufficiente a bloccare o far regredire il tumore. “Pertanto  - spiega Longo -  in questo studio ci siamo focalizzati sulla ricerca di una terapia alternativa più mirata che fosse non tossica e in grado di eliminare anche le CSCs. In questo studio, grazie al lavoro di Giulia Salvadori, abbiamo scoperto che le cellule staminali all’interno del tumore sono molto sensibili alla riduzione dei livelli di zucchero causata dalla DMD”

Risultati ottenuti su due diversi modelli di TNBC mostrano infatti che la DMD riduce sia il numero delle cellule staminali tumorali sia la loro capacità di crescere abbassando i livelli di glucosio. Alla luce di questi risultati, in collaborazione con Claudio Vernieri e Riccardo Lobefaro all’Istituto Nazionale Tumori, sono state effettuate delle indagini retrospettive su 81 pazienti caratterizzate da TNBC metastatico che hanno evidenziato che le pazienti con livelli di zuccheri nel sangue piu bassi hanno una sopravvivenza maggiore rispetto a pazienti con più alti livelli di glicemia.”

 

“Tuttavia – prosegue Longo – abbiamo notato che utilizzando la DMD come unico intervento si ottiene sì un rallentamento nella progressione tumorale ma senza arrivare a una completa remissione della malattia in quanto le cellule tumorali sopravvivono durante il digiuno: ci siamo pertanto interrogati su quali fossero i meccanismi di sopravvivenza attivati da queste cellule.” Usando una tecnica chiamata RNA seq, il team dell’IFOM, grazie all’aiuto dei bioinformatici Federica Zanardi e Fabio Iannelli, è  riuscito ad identificare queste vie di fuga e a bloccarle con dei farmaci target, già in uso in molteplici trial clinici per la cura di tumori che presentano particolari mutazioni a livello di queste vie molecolari, ma che quasi sempre vengono abbinati a trattamenti chemioterapici.

 “È stato interessante notare come questi meccanismi di sopravvivenza venissero attivati solo dalle cellule tumorali differenziate ma non dalle CSCs – osserva Giulia Salvadori, prima autrice della ricerca che ha condotto grazie a una borsa di studio AIRC –  e questo risultato sottolinea come gli effetti della DMD possano differenziarsi da cellula a cellula.” Bloccare farmacologicamente queste vie del segnale in combinazione con DMD ha portato a ottimi risultati in termini di progressione tumorale, sopravvivenza e prevenzione dall’acquisizione di resistenza ai farmaci, grazie all’abilità della DMD di ridurre le CSCs. Inoltre l’aggiunta di DMD ha ridotto gli effetti collaterali causati da questi farmaci, che erano sufficienti addirittura ad uccidere i topi indipendentemente dalla crescita del tumore.

“il nostro studio – conclude Longo - identifica quindi una metodologia potenzialmente utilizzabile contro molti tipi di tumore dove si usa la tecnica di RNA seq per valutare quali siano i meccanismi di fuga attivati dalle cellule tumorali per sopravvivere in caso di mancanza di nutrienti. Inoltre la combinazione con DMD permetterebbe di ridurre gli effetti collaterali causati dai farmaci, come in questo studio dove è stato visto che la DMD era in grado di proteggere dall’iperglicemia indotta dalla terapia.”

Il prossimo passo che si accingono a compiere i ricercatori sarà di verificare in ulteriori studi di laboratorio e studi clinici la replicabilità di questo modello ad altri tipi di tumore, in abbinamento a farmaci sempre meno tossici.

 

Questa ricerca non sarebbe stata possibile senza il sostegno di Fondazione AIRC con  un grant a Valter Longo e una borsa di studio a Giulia Salvadori.

 

 

 

BOX di approfondimento

 

I TNBC

I carcinomi mammari possono essere divisi in 3 principali sottogruppi: HER2+, ovvero tumori che presentano sulla propria superficie cellulare recettori per un fattore di crescita dell’epidermide, ER+/PR+ che presentano recettori per l’estrogeno e/o progesterone e i tumori alla mammella triplo negativi (TNBC), ovvero che non presentano recettori per nessuno di questi fattori di crescita. Se per i primi due sottotipi possono essere utilizzate terapie ormonali specifiche in grado di bloccare il legame tra il fattore di crescita e il suo recettore, e di conseguenza la crescita delle cellule tumorali,  per il TNBC non esistono terapie mirate.

 

 

  • Data di pubblicazione:

    30 novembre 2021