Sviluppato all’Ospedale San Raffaele di Milano un nuovo tipo di super-linfociti contro il cancro

Ultimo aggiornamento: 27 giugno 2022

Grazie alla partnership con Intellia Therapeutics, la sperimentazione clinica dell’innovativa terapia cellulare è già stata approvata negli Stati Uniti e in Regno Unito e partirà nelle prossime settimane il trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta resistenti alle attuali terapie

Un nuovo tipo di linfociti ingegnerizzati, capaci di riconoscere in modo altamente specifico le cellule della leucemia mieloide acuta e di restare in circolo più a lungo, pronti a riattivarsi in caso di recidiva: è questa l’innovativa terapia messa a punto nei laboratori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, sotto la guida della prof.ssa Chiara Bonini, vice direttrice della divisione di ricerca in Immunologia Trapianti e Malattie Infettive e ordinaria di Ematologia presso Università Vita-Salute San Raffaele.

La ricerca è frutto della collaborazione con la company statunitense Intellia Therapeutics, leader nel campo della tecnologia di editing Crispr-Cas9, con cui Ospedale San Raffaele ha stretto una partnership strategica per accelerare l’ingresso della terapia in clinica. Sulla base dei risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti in laboratorio e pubblicati oggi sulla prestigiosa rivista Science Translational Medicine, Intellia ha già ottenuto il via libera degli enti regolatori americani e inglesi per iniziare la prima sperimentazione clinica in pazienti con leucemia mieloide acuta.

Una nuova tecnologia per potenziare il sistema immunitario

La tecnologia utilizzata dai ricercatori del San Raffaele per potenziare i linfociti consiste nel sostituire i recettori naturalmente presenti sulla loro superficie – chiamati TCR, acronimo inglese che sta per “Recettori delle Cellule T” – con altri recettori. I recettori sostitutivi sono anch’essi TCR, precedentemente isolati dal sangue di soggetti sani proprio per la loro capacità di riconoscere una specifica proteina tumorale, in questo caso WT1. Il risultato è la generazione di un’armata di linfociti T altamente specifici per il tumore.

“I recettori TCR sono strumenti molto potenti e versatili. Con questi recettori, infatti, i linfociti ingegnerizzati sono in grado di identificare una cellula tumorale non solo in base alle proteine di superficie che possiede (come nel caso delle terapie CAR-T), ma anche per le proteine o per altri tipi di molecole che sono presenti al suo interno,” spiega la dottoressa Eliana Ruggiero, ricercatrice presso il laboratorio di Chiara Bonini e prima autrice dello studio.

“Questo ha moltissimi vantaggi. Innanzitutto amplia il numero di neoplasie che possiamo trattare, perché amplia il numero di molecole e proteine tumorali che possiamo colpire. È inoltre più facile trovare molecole interne indispensabili alla sopravvivenza del tumore, ovvero molecole che il tumore non può sostituire o eliminare in modo da sfuggire alla terapia. È così che abbiamo scelto il nostro bersaglio, WT1, una proteina fondamentale per le cellule della leucemia mieloide acuta, tanto da essere utilizzato già oggi in clinica come indicatore di gravità della malattia e per valutare il rischio di recidiva.”

In aggiunta a tutto questo, i recettori TCR, essendo presenti fisiologicamente sui linfociti, sono anche in grado di attivare i meccanismi di memoria immunitaria: quando si attivano promuovono la sopravvivenza della cellula T, che resta pronta nel caso la minaccia si ripresentasse, come avviene durante una recidiva, evento frequente nella leucemia mieloide acuta.

Come risolvere il problema della compatibilità: la costruzione di una libreria di recettori

Rispetto all’approccio CAR-T, i linfociti ingegnerizzati con TCR richiedono tuttavia un processo di sviluppo più complesso e laborioso. Per questo, prima che una terapia di questo tipo possa entrare nella pratica clinica potrebbe essere necessario un po’ di tempo. “Le sfide da superare per lo sviluppo delle terapie cellulari con linfociti T ingegnerizzati (con CAR o TCR) sono numerose. Innanzitutto bisogna identificare la proteina da usare come bersaglio, nel nostro caso WT1. Quindi occorre trovare i recettori in grado di riconoscerla. A tal fine, noi siamo andati letteralmente a caccia dei linfociti che li possiedono, in campioni di sangue donati da soggetti sani,” spiega la prof.ssa Chiara Bonini.

“Ogni terapia cellulare con TCR può peraltro essere somministrata soltanto in uno specifico gruppo di pazienti, quelli che hanno la stessa istocompatibilità della persona sana da cui è stato isolato il recettore. Si tratta di una situazione simile a quella del trapianto di midollo, in cui donatore e ricevente devono essere compatibili. Per la terapia cellulare con TCR però, a differenza che nel trapianto, è sufficiente la compatibilità su un'unica molecola” commenta il Prof. Fabio Ciceri, ordinario di Ematologia presso Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile dell’Unità Operativa di Ematologia dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.

Nel caso della terapia sviluppata nei laboratori del San Raffaele, il recettore TCR in grado di riconoscere WT1 è stato scelto, tra 19 candidati, anche perché proveniente da un donatore con una istocompatibilità – chiamata HLA-A*02:01 – che è la più diffusa nella popolazione caucasica (è presente nel 40% circa degli individui). Ciò significa che la terapia potrà essere sperimentata e poi somministrata solo in persone con HLA-A*02:01. Per gli altri pazienti occorrerà isolare altri TCR, sempre in grado di riconoscere WT1 ma compatibili con il loro sistema immunitario. Un limite importante ma temporaneo: il gruppo guidato dalla prof.ssa Bonini ne ha già identificati alcuni, che sono attualmente in corso di validazione.

Il fatto che questo primo recettore verrà sperimentato in clinica ci rende orgogliosi ed entusiasti, ma ci ricorda che è solo il primo passo. L’obiettivo finale è infatti costituire un repertorio di TCR, in grado non solo di funzionare in pazienti con diverse classi di istocompatibilità, ma anche di riconoscere diversi tipi di proteine, associate a tumori sia solidi sia ematologici,” conclude Chiara Bonini. Un obiettivo ambizioso, su cui i ricercatori del San Raffaele hanno già iniziato a lavorare e che proseguirà nei prossimi anni, anche grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.