Linfomi: cosa sono, tipi, sintomi, diagnosi e cura

I linfomi sono tumori delle cellule del sangue, in particolare del sistema linfatico. Rappresentano complessivamente la più frequente neoplasia del sistema emopoietico (l’insieme di organi e tessuti che producono le cellule presenti nel sangue) e linfatico e si collocano tra le patologie oncologiche più comuni sia negli adulti sia nei giovani adulti.

Il tumore si sviluppa a causa dell’alterazione di un linfocita, un tipo di globulo bianco fondamentale per la risposta immunitaria. A causa di mutazioni genetiche, il linfocita inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato e smette di funzionare correttamente, accumulandosi nei linfonodi o in altri organi.

Esistono due grandi tipi di linfociti da cui può avere origine la malattia:

• linfociti B: producono gli antibhaicorpi diretti contro virus, batteri e altri corpi estranei;
• linfociti T (e cellule Natural Killer - NK): coordinano le difese e distruggono direttamente le cellule infette o anomale.

I linfomi si dividono in due grandi categorie o gruppi principali:

• linfomi di Hodgkin, che si caratterizzano per la presenza di cellule anomale tipiche (di Reed-Sternberg). Di solito hanno inizio in un gruppo di linfonodi e si diffondono in modo ordinato alle stazioni linfonodali vicine;
• linfomi non-Hodgkin (LNH), che sono un gruppo molto ampio ed eterogeneo di neoplasie, di cui secondo la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità esistono oltre 100 sottotipi. Possono derivare dai linfociti B (nell’80-85% dei casi), dai linfociti T (nel 15-20% dei casi) o, più raramente, dalle cellule NK. Oltre ai linfonodi, possono interessare fin dall’inizio organi e tessuti al di fuori del sistema linfatico (come stomaco, intestino, pelle, sistema nervoso).

Linfomi aggressivi e indolenti: differenze nella crescita

I linfomi non-Hodgkin vengono anche distinti in base alla loro velocità di crescita:

• linfomi indolenti (a lenta crescita): progrediscono in genere lentamente nel tempo. Spesso non causano disturbi immediati e in alcuni casi possono essere osservati senza necessità di iniziare subito una cura. Il tipo più frequente è il linfoma follicolare;
• linfomi aggressivi (a crescita rapida): si sviluppano velocemente e richiedono un avvio tempestivo dei trattamenti. Sebbene siano più aggressivi, spesso rispondono molto bene alla chemioterapia e all’immunoterapia, che offrono buone possibilità di guarigione. Il tipo più comune è il linfoma diffuso a grandi cellule B.

I linfomi non hanno la stessa frequenza in tutte le fasce d’età e si dividono nettamente tra forme più rare e forme più comuni:

• il linfoma di Hodgkin è una malattia relativamente rara, che rappresenta circa il 15% di tutte le diagnosi di linfoma. Colpisce soprattutto i giovani adulti tra i 20 e i 30 anni ed è una delle neoplasie più frequenti in questa fascia d'età, ma ha anche un secondo picco di incidenza oltre i 60 anni. In Italia se ne registrano circa 100 nuovi casi ogni anno. La prognosi è molto favorevole: la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi supera l’85% dei casi;
• i linfomi non-Hodgkin (LNH) sono decisamente più frequenti: rientrano tra i 10 tipi di tumore più comuni in Italia, rappresentando circa il 3% di tutti i casi di cancro. Interessano prevalentemente la popolazione adulta e anziana: più della metà dei casi viene diagnosticata in persone con più di 65 anni. Le stime per l’Italia parlano di una diagnosi ogni 000 persone circa ogni anno.

Nella maggior parte dei pazienti con linfoma non è possibile individuare una causa diretta o specifica. Tuttavia, grazie alla ricerca sono stati identificati alcuni fattori di rischio che possono aumentare la probabilità di sviluppare la malattia:

• infezioni virali e batteriche: un’infezione pregressa da virus di Epstein-Barr (EBV), il virus responsabile della mononucleosi infettiva, è associata a un lieve aumento del rischio per alcuni tipi di linfoma (sia di Hodgkin sia non-Hodgkin);
• indebolimento del sistema immunitario: persone con difese immunitarie ridotte, per esempio a causa dell’infezione da HIV, dell’assunzione di farmaci antirigetto dopo trapianto o di malattie autoimmuni, presentano un rischio maggiore di sviluppare un linfoma;
• esposizione a sostanze o radiazioni: un’esposizione prolungata a determinati prodotti usati in agricoltura (come alcuni insetticidi ed erbicidi) o l’aver ricevuto trattamenti di radioterapia in passato possono incrementare il rischio di linfoma non-Hodgkin;
• familiarità: avere un parente stretto a cui è stato diagnosticato un linfoma di Hodgkin può comportare un leggero incremento del rischio, sebbene la stragrande maggioranza dei linfomi non sia una malattia ereditaria.

Il segnale più frequente di un linfoma è l’ingrossamento incontrollato di uno o più linfonodi (soprattutto a livello del collo, delle ascelle o dell’inguine), che in genere si presenta privo di dolore. Tuttavia, l’ingrossamento dei linfonodi è un evento molto comune: in oltre l’85% dei casi è dovuto a una semplice infezione (come un raffreddore, un mal di gola o un problema ai denti) e non a un linfoma.

I sintomi variano anche in base alla sede del corpo in cui la malattia si sviluppa:

• nel torace: tosse persistente, senso di oppressione o dolore al petto e difficoltà a respirare (dispnea);
• nell’addome: gonfiore addominale, senso di pienezza precoce e nausea;
• nel sistema nervoso centrale: mal di testa frequenti, debolezza agli arti e difficoltà di linguaggio o coordinazione.

Sintomi B e altri disturbi da riferire al medico

Ci sono poi alcuni sintomi sistemici, detti “sintomi B”, che sono molto caratteristici e guidano i medici anche nella stadiazione della malattia:

• febbre inspiegabile (spesso serale o pomeridiana) che dura da giorni senza segni di infezione;
• sudorazioni notturne abbondanti, tali da costringere a cambiare la maglietta o le lenzuola;
• perdita di peso involontaria e significativa (superiore al 10% del proprio peso corporeo in 6 mesi).

Altri disturbi meno specifici ma da riferire al medico includono stanchezza persistente (astenia), mancanza di appetito e un prurito diffuso su tutto il corpo senza cause dermatologiche evidenti.

A oggi non conosciamo strategie specifiche di prevenzione primaria per evitare l’insorgenza di un linfoma, poiché le cause precise della maggior parte delle forme non sono ancora del tutto note.

Se si manifestano sintomi sospetti, il primo passo fondamentale è rivolgersi al proprio medico di medicina generale. Dopo un’accurata visita medica e un’anamnesi, il medico deciderà se prescrivere esami di approfondimento o inviare il paziente a un ematologo.

Per diagnosticare con certezza un linfoma si utilizzano diversi strumenti:

• la biopsia è l’unico esame che permette di confermare la diagnosi di linfoma. Consiste nel prelievo di tessuto da analizzare in laboratorio. Oltre al classico esame al microscopio, il campione viene sottoposto a test molecolari e genetici per identificare esattamente lo specifico sottotipo di linfoma e guidare la scelta della terapia più efficace;
• esami del sangue: aiutano a valutare lo stato di salute generale, la funzione degli organi, i livelli delle cellule del sangue ed eventuali marcatori di attività della malattia, come l’enzima LDH (lattato deidrogenasi) o la presenza di immunoglobuline anomale;
• puntura lombare (esame del liquor): viene eseguita solo in casi selezionati o in specifici sottotipi di linfoma non-Hodgkin, per verificare se la malattia ha coinvolto il sistema nervoso centrale.

Una volta confermata la diagnosi, è necessario effettuare la stadiazione, cioè definire con precisione l’estensione del linfoma nell’organismo. Questo passaggio è indispensabile per pianificare la strategia terapeutica più idonea.

Per la stadiazione i medici si avvalgono di tecniche avanzate di diagnostica per immagini, come la TC (Tomografia computerizzata) e la PET (Tomografia a emissione di positroni), che permettono di individuare le sedi di malattia con grande accuratezza. In molti casi è necessaria anche una biopsia midollare per la valutazione di un eventuale infiltrato di malattia a tale livello.

I 4 stadi dei linfomi: il sistema di Ann Arbor

Nella maggior parte dei linfomi si utilizza un sistema di classificazione suddiviso in 4 stadi (I-IV), in base alle sedi coinvolte. Al numero dello stadio viene spesso associata una lettera. A indica che il paziente non presenta i sintomi generali (febbre, sudorazioni notturne o calo di peso), B indica la presenza di uno o più di questi sintomi.

Per alcuni tipi di linfomi si utilizzano anche specifici indici prognostici, che combinano diversi parametri (come età, stadio del tumore, valori ematici) per valutare la prognosi e selezionare il trattamento più preciso e mirato per la malattia e per il paziente.

Negli ultimi anni la cura dei linfomi ha registrato enormi progressi grazie all’introduzione di farmaci mirati e dell’immunoterapia, rendendo queste malattie tra le più curabili in ambito oncologico. La strategia terapeutica viene scelta in base al tipo di linfoma, allo stadio della malattia, all’età del paziente e alle sue condizioni generali di salute.

Come si cura il linfoma di Hodgkin

I pazienti con linfoma di Hodgkin presentano tassi di guarigione molto elevati, superiori all’85% dei casi. Le opzioni principali includono chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e altri farmaci mirati. In particolare, la combinazione di più farmaci chemioterapici (nel classico regime ABVD o nei più recenti schemi come il BrECADD) rappresenta lo standard iniziale. La radioterapia viene spesso impiegata come completamento negli approcci di terapia combinata. Nelle forme che non rispondono o che si ripresentano, o in specifici sottotipi, si utilizzano anticorpi monoclonali (come brentuximab vedotin) e inibitori dei checkpoint immunitari (come nivolumab e pembrolizumab), che stimolano il sistema immunitario del paziente a riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

A volte i medici eseguono una PET all’inizio o durante i primi cicli di cura per valutare precocemente la risposta ai farmaci. In tal modo, in certi casi è possibile ridurre l’intensità delle terapie nei pazienti con prognosi molto favorevole, o al contrario intensificare le cure nei casi più resistenti.

Come si curano i linfomi non-Hodgkin (LNH)

L’approccio varia nettamente a seconda della velocità di crescita della malattia:

Linfomi indolenti: osservazione attiva e terapie

Poiché progrediscono molto lentamente e spesso non causano sintomi, in molti casi non occorre iniziare subito un trattamento. I pazienti vengono seguiti con un’attenta strategia di monitoraggio periodico (osservazione attiva, in inglese “watch and wait”). Quando necessario, si ricorre alla chemio-immunoterapia o alla sola immunoterapia.

Linfomi aggressivi: chemio-immunoterapia

I casi a rapida crescita richiedono un avvio tempestivo della terapia. La strategia principale si basa sulla chemio-immunoterapia, ovvero la combinazione di farmaci chemioterapici e anticorpi monoclonali diretti contro bersagli specifici delle cellule B (come rituximab).

Quando il linfoma non risponde alle cure o si ripresenta

Se la malattia non risponde alle terapie iniziali o si ripresenta nel tempo, la ricerca mette oggi a disposizione opzioni altamente innovative:

• Terapia con cellule CAR-T: si prelevano i linfociti T del paziente, li si modifica geneticamente in laboratorio per “armarli” contro il tumore, dotandoli di recettori specifici, e li si reinfonde nell’organismo, dove possono riconoscere e distruggere selettivamente le cellule neoplastiche;
• anticorpi bispecifici: molecole di nuova generazione capaci di “agganciare” contemporaneamente sia la cellula tumorale sia le cellule immunitarie del paziente, guidando queste ultime a eliminare il tumore;
• anticorpi coniugati a farmaci (come polatuzumab vedotin): anticorpi che trasportano il principio attivo chemioterapico direttamente all'interno della cellula tumorale.

Il trapianto di cellule staminali è utilizzato per ricostituire il midollo osseo e il sistema immunitario dopo trattamenti chemioterapici ad alte dosi.

Poiché sia la chemioterapia sia la radioterapia possono alterare la fertilità, nei pazienti più giovani è fondamentale affrontare questo aspetto prima di iniziare qualsiasi trattamento. Il medico proporrà e pianificherà per tempo le opzioni di conservazione della fertilità, ovvero la crioconservazione del liquido seminale, degli ovociti o del tessuto ovarico.