Tumore della cistifellea e delle vie biliari

Cos'è

La cistifellea, o colecisti, è un piccolo organo a forma di pera posto appena al di sotto del fegato. Normalmente ha una lunghezza di circa 8-9 cm e una larghezza non superiore a 2-3 cm. Il suo ruolo principale consiste nel concentrare e immagazzinare la bile prodotta dal fegato e necessaria per la digestione dei grassi.

Durante la digestione del cibo, la contrazione della cistifellea provoca il versamento della bile nell'intestino attraverso la parte finale del dotto biliare, un sottile tubo che in totale misura poco più di 10 cm. I dotti biliari si sviluppano all'interno del fegato e confluiscono in rami sempre maggiori fino a dare origine ad un dotto destro ed un sinistro che congiungendosi danno luogo all'estremità del dotto che emerge dal fegato. Quest'ultimo è il cosiddetto dotto epatico al quale la cistifellea si collega tramite un altro tubicino chiamato dotto cistico. L'insieme di queste strutture prende il nome di dotto biliare comune o coledoco.

Il tumore della cistifellea ha origine in genere dalle cellule degli strati più interni della parete provocandone l'ispessimento; in seguito la massa tumorale si sviluppa nella cavità interna dell'organo e può anche invadere le strutture vicine (fegato, duodeno, coledoco).

Il tumore delle vie biliari può svilupparsi a partire da qualsiasi tratto sia esso dentro o fuori dal fegato ed a seconda del punto di origine viene indicato con un nome specifico (tumore del dotto biliare intraepatico, del dotto biliare distale o extraepatico, e della confluenza o tumore di Klatskin). Tutti questi tumori dal punto di vista delle loro caratteristiche strutturali sono definiti come colangiocarcinomi.

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Tipologie

L'80 per cento dei tumori della cistifellea è rappresentato da adenocarcinomi (ovvero un tumore che colpisce i tessuti ghiandolari). L'adenocarcinoma papillare costituisce il 6% di tutti i tumori della cistifellea e ha in genere una prognosi più favorevole della variante non papillare (75% dei tumori).

Possono essere presenti inoltre, anche se più raramente, altre forme come l'adenocarcinoma mucinoso, il carcinoma squamoso, il carcinoma adenosquamoso e il carcinoma a piccole cellule. Circa la metà di tutti i colangiocarcinomi è rappresentata da tumori del dotto biliare intraepatico.

Questo tratto del dotto si sviluppa all'interno del fegato e per questo motivo a volte in prima battuta il colangiocarcinoma intraepatico può essere confuso con un tumore del fegato, e in particolare con delle metastasi.

La storia clinica, l'assenza di tumori in altre sedi (in particolare nel grosso intestino o colon-retto), e in ultima analisi l'esame delle cellule al microscopio conducono solitamente a chiarire l'eventuale dubbio. Il tumore del dotto biliare distale, che colpisce il tratto del dotto biliare più vicino all'intestino, è secondo per frequenza tra i colangiocarcinomi, seguito dai tumori della confluenza (o tumori di Klatskin, dal nome del medico che per primo li descrisse) che hanno origine nel tratto in cui il dotto epatico esce dal fegato.

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Evoluzione

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto estesa è la malattia. Per il tumore della cistifellea e per quello delle vie biliari vengono individuati 4 stadi sulla base dei criteri TNM che tengono conto della grandezza del tumore (T), dell'eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e delle metastasi (M).

Lo stadio più basso (stadio 0) rappresenta una malattia in fase iniziale, nella quale le cellule cancerose sono presenti solo sulla parete interna della cistifellea o del dotto biliare. Lo stadio I, in genere, indica un tumore ancora operabile, ma diffuso anche agli altri strati della parete dell'organo e non limitato al solo strato interno.

In fase avanzata il tumore della cistifellea può invadere il fegato, i linfonodi e altre parti del corpo. Il colangiocarcinoma può diffondersi ad altri organi e coinvolgere vena porta, arteria epatica, fegato, cistifellea, duodeno, colon e stomaco.

Determinare lo stadio di del tumore è molto importante per decidere quale terapia utilizzare (chirurgia, chemioterapia, radioterapia). Come accade per quasi tutti i tumori, anche per quelli della cistifellea e delle vie biliari vale il principio che uno stadio più basso al momento della diagnosi indica una migliore prognosi, ovvero maggiori possibilità di sopravvivenza e guarigione.

Il tumore si può ripresentare a distanza di tempo dal trattamento: si parla in questo caso di recidiva o tumore recidivante che può interessare ancora l'organo di origine oppure altri organi.

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Sintomi

I sintomi del tumore della cistifellea si manifestano in genere solo negli stadi avanzati della malattia e sono spesso simili a quelli di altre patologie. Tra i più frequenti si riscontrano:

  • dolore addominale
  • nausea e vomito
  • ittero (colito giallo della pelle e degli occhi)
  • ingrossamento della cistifellea

Anche se meno comuni, a volte sono presenti perdita di appetito e di peso, prurito e gonfiore addominale. Il sintomo più comune del tumore delle vie biliari è invece l'ittero. Tra gli altri sintomi:

  • perdita di appetito
  • perdita di peso
  • febbre
  • prurito

In genere il colangiocarcinoma agli stadi iniziali non causa dolore. Per quanto riguarda il tumore intraepatico i sintomi principali sono perdita di peso e affaticamento (fatigue), mentre l'ittero compare in un secondo momento. Se il tumore si è diffuso per contiguità o attraverso il circolo sanguigno o linfatico, la sintomatologia può essere riferita all'organo o apparato coinvolto.

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Diagnosi

Il primo passo per una corretta diagnosi è l'attenta valutazione da parte del medico di eventuali sintomi e fattori di rischio. Oltre ad accertare la presenza di sintomi clinici (ittero, gonfiore, presenza di masse o organi ingrossati nella cavità addominale, eccetera), è importante infatti verificare se in famiglia sono presenti altri casi di tumore della cistifellea o delle vie biliari o se sono in corso delle patologie che possono in qualche modo esporre a maggior rischio.

Nel caso in cui ci sia il sospetto di un tumore della cistifellea, si procede con un prelievo di sangue che permette di valutare i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina. Elevati valori di questi enzimi indicano un problema a livello del fegato e potrebbero essere legati a patologie che interessano la cistifellea o le vie biliari. Dall'esame del sangue è anche possibile misurare i livelli di CEA e CA19-9, due marcatori tumorali che risultano elevati in molti tumori addominali.

Il Ca 19-9 in particolare si eleva in concomitanza di tumori delle vie biliari e della cistifellea: occorre tuttavia precisare che una sua elevazione deve destare il sospetto clinico ma non è elemento definitivo dato che questo marcatore si eleva anche in caso di infiammazione specie se associata ad ostacolato deflusso della bile, e anche in presenza di forme tumorali non a carico della cistifellea. I tumori della via biliare non sono sempre facilmente identificabili; ciò è soprattutto vero per i tumori delle vie biliari nel loro tratto extraepatico o della confluenza (tumore di Klatskin), che risultano spesso mal differenziabili o addirittura del tutto non differenziabili da processi infiammatori, oppure evidenti solo per il riscontro di segni indiretti quali la dilatazione dei dotti a monte del tratto interessato. Vi sono oggi numerosi strumenti diagnostici più o meno invasivi in grado di aiutare il medico a definire la diagnosi e stabilire la terapia migliore (chirurgica, farmacologica eccetera). Tra gli esami più utilizzati:

  • ecografia addominale: un esame privo di rischi associati ideale per scoprire il problema anche se insufficiente a definirlo; infatti, anche se risulta negativo, prevalgono i sintomi clinici e quindi il medico ricorrerà a ulteriori approfondimenti con strumenti più precisi. 
  • TC: un esame utilizzato per diagnosticare la presenza del tumore, ma anche per verificare l'eventuale coinvolgimento degli organi circostanti e quindi determinare con maggior precisione lo stadio della malattia (quanto è diffusa).
  • Risonanza magnetica: questa tecnica che non usa i raggi X ma un campo magnetico, è particolarmente indicata nel caso dei tumori delle vie biliari poiché consente di effettuare, in modo non invasivo uno studio accurato dell'intero albero biliare prima analizzabile solo con tecniche invasive. La colangiopancreatografia con risonanza magnetica è la tecnica migliore per la diagnosi di tumore delle vie biliari.
  • Angiografia e colangiografia: entrambe le tecniche prevedono l'uso di raggi X e l'iniezione di mezzo di contrato all'interno dei vasi sanguigni (angiografia) o dei dotti biliari (colangiografia). L'angiografia si effettua mediante inserzione di un sottile catetere in un'arteria all'inguine (arteria femorale) per poi farlo risalire nell'aorta fino a raggiungere l'emergenza dell'arteria che porta sangue all'organo oggetto dello studio per il fegato l'arteria epatica ed i suoi rami più periferici. La colangiografia invece prevede l'iniezione del mezzo di contrasto attraverso la puntura del fegato attraverso la parete addominale e l'incannulamento, con un sottile tubicino flessibile, di un dotto biliare intraepatico. Attraverso questo tubicino è possibile effettuare prelievi di tessuto.
  • Ecoendoscopia: un endoscopio dotato di una sonda ecografica all'estremità viene introdotto dalla bocca fino allo stomaco e al duodeno, dove permette di studiare ecograficamente le strutture adiacenti e in particolare il pancreas, il dotto epatico comune, il coledoco e la colecisti. Grazie inoltre all'uso di aghi flessibili che passano attraverso la parete dello stomaco è possibile anche effettuare sotto diretto controllo ecografico prelievi di tessuto dai linfonodi locali, per decidere l'intensità del trattamento.
  • Colangiografia retrograda endoscopica (ERCP): un endoscopio (tubo flessibile del calibro di circa un centimetro), inserito dalla bocca e fatto passare attraverso esofago e stomaco viene introdotto fino al duodeno a livello di una valvola (papilla di Vater) che rappresenta la porta di comunicazione tra dotto biliare (il coledoco) e intestino (il duodeno appunto). Da lì si raggiunge il dotto biliare per effettuare prelievi di tessuto.
  • Colangioscopia e colangioecografia: sono tecniche che utilizzano sottili cateteri rispettivamente con all'estremità una fibra ottica o una microsonda per ecografia. Il catetere può essere introdotto attraverso un endoscopio utilizzato per ERCP oppure utilizzando l'accesso di una col angiografia per cutanea. Una volta inserito il tubo nel dotto biliare è possibile visualizzare la superficie interna del dotto stesso (colangioscopia) o la struttura come appare all'ecografia della parete duttale.
  • PET: è un esame che consente di misurare il metabolismo delle cellule. Il glucosio radioattivo utilizzato per la PET viene incorporato dalle cellule e visualizzato grazie a specifici scanner. Un maggiore livello di incorporazione corrisponde a un metabolismo più elevato, tipico del tumore. La PET è molto utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e in base a ciò indirizzare il tipo di trattamento.
  • Biopsia: consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali. Se esami precedenti hanno evidenziato con certezza la presenza di un tumore della cistifellea, o della via biliare non è necessario procedere a una biopsia prima dell'asportazione chirurgica dell'organo. Dopo l'intervento di asportazione si procede in genere all'esame istologico per confermare la diagnosi e all'esame di campioni di tessuti vicini alla cistifellea prelevati nel corso dell'operazione al fine di verificare la presenza di metastasi. Al contrario, in caso di tumore non operabile, la biopsia è necessaria per permette l'attivazione di una terapia farmacologia mirata: il prelievo può essere effettuato sia attraverso la cute, con un ago, sia attraverso eventuali cateteri introdotti per via orale o per cutanea: in queste ultime due circostanze si tratta più spesso di raschiamento delle pareti della via biliare allo scopo di raccogliere cellule o frammenti di tessuto. La negatività della biopsia e soprattutto del raschiamento (brushing) non esclude con certezza la presenza di malattia, e quindi il loro utilizzo ha scopo soprattutto c onfirmatorio.
  • Laparoscopia: è una procedura chirurgica che serve a visualizzare gli organi addominali. È molto utile per determinare la diffusione del tumore della cistifellea o della via biliare anche ad altre zone circostanti e soprattutto a livello della membrana che riveste gli organi interni all'addome e le pareti dell'addome stesso: il peritoneo. Si effettua inserendo nell'addome tramite una piccola incisione, una cannula con un tubo molto sottile dall'estremità illuminata (laparoscopio). Con lo stesso strumento è possibile anche prelevare campioni di tessuto.
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Come si cura

La scelta della terapia più adatta dipende da molteplici fattori tra i quali lo stadio e il tipo di tumore e le condizioni generali del paziente.

La chirurgia rappresenta il trattamento più efficace per la cura del tumore della cistifellea e tale efficacia è maggiore nei casi in cui il tumore è già esteso ad altri organi. Il termine colecistectomia indica la rimozione chirurgica della cistifellea. Generalmente in presenza di un tumore della cistifellea non ci si limita a rimuovere la colecisti ma si estende l'asportazione a una parte del fegato, ai linfonodi e alla via biliare. L'estensione della rimozione dipende dallo stadio della malattia.

Talora un tumore della colecisti, quando molto precoce, può essere riconosciuto incidentalmente solo esaminando la cistifellea rimossa per la presenza di calcoli: in tal caso si dovrà procedere a un nuovo intervento tper togliere anche una piccola porzione di fegato e i linfonodi.

La chirurgia è il trattamento più efficace anche per la cura del tumore delle vie biliari, ma si tratta comunque di interventi molto complessi che dovrebbero essere eseguiti in centri altamente specializzati.

Per il tumore intraepatico viene in genere rimosso il tumore stesso e una porzione variabile di tessuto epatico. L'estensione della rimozione di tessuto epatico dipende dalla posizione del tumore e dai suoi rapporti con i vasi intraepatici. Il fegato è in grado di tollerare la rimozione di una sua porzione purché la stessa non superi il 30-50% del suo volume e purché l'organo sia in buone condizioni (senza steatosi o cirrosi).

Tanto peggiore è lo stato del fegato, tanto minore sarà la percentuale di tessuto asportabile. Il rischio legato a un eccesso di rimozione di tessuto epatico è l'insorgenza di una insufficienza epatica postoperatoria. Se si preveda di dover rimuovere una grande quantità di tessuto si può preparare il fegato attraverso l'embolizzazione (occlusione) del ramo di vena porta che irrora la parte da togliere: questa manovra indurrà nell'arco di qualche settimana la riduzione della porzione embolizzata e l'aumento di volume di quella ancora ben vascolarizzata.

Nel trattamento chirurgico del tumore della confluenza o di Klatskin occorre rimuovere una rilevante porzione di fegato oltre a dotto biliare, cistifellea e talvolta il pancreas. I restanti dotti biliari devono poi essere ricollegati all'intestino. Questo tipo di intervento, per la sua complessità e aggressività, necessita di una preparazione meticolosa e lunga.

Un volume di fegato sufficiente, se non già presente (i volumi del fegato si calcolano attraverso speciali programmi applicati a TC e RM) può essere raggiunto, come precisato pocanzi, mediante l'embolizzazione portale. Data la complessità delle procedure da attuare si tratta di un trattamento gravato da molte complicanze e che talvolta non può essere effettuato per il mancato raggiungimento delle condizioni necessarie.

Il tumore del dotto biliare distale si sviluppa in prossimità di pancreas e intestino, che devono in parte essere asportati durante l'intervento. Come nel caso dell'intervento per tumore della confluenza o di Klatskin si tratta di una procedura complessa e gravata da un'alta percentuale di complicanze più o meno gravi. Infine, ma solo in casi particolari, sembra che il trapianto, la sostituzione completa del fegato, in associazione alla radioterapia possano essere una cura efficace in alcuni pazienti ben selezionati.

Sia nel caso del tumore della cistifellea sia di quelli della via biliare intra ed extraepatica la chemioterapia non è molto efficace e viene in genere somministrata come trattamento adiuvante dopo l'asportazione chirurgica del tumore (cioè al fine di evitare le ricadute). Sono entrati però recentemente in clinica nuovi farmaci che potrebbero migliorare le possibilità della terapia farmacologica.

Le terapie palliative sono trattamenti mirati a controllare i sintomi negli stadi più avanzati della malattia o in caso di tumore non operabile. Nel caso di tumore delle vie biliari con la chirurgia palliativa, si possono creare, per esempio, bypass per oltrepassare il tratto di dotto biliare ostruito dal tumore e ripristinare il passaggio della bile. Attualmente un analogo risultato può essere ottenuto inserendo direttamente nei dotti, per mezzo di un endoscopio oppure direttamente per puntura percutanea dei tubi di metallo espandibile che permettono di mantenere pervi i dotti stessi.

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Chi è a rischio

Il fattore di rischio più comune per il tumore della cistifellea sono calcoli biliari: al momento della diagnosi di cancro della cistifellea nella maggior parte dei pazienti (75-90%) viene infatti riscontrata la presenza di calcoli biliari o di processi infiammatori. Tuttavia non è detto che la presenza di calcoli o infiammazione dia origine al tumore, che è, fortunatamente, assai raro.

Anche altre particolari condizioni cliniche sembrano essere associate al tumore della cistifellea come, per esempio, la colecisti "a porcellana" (un ispessimento della parete dell'organo con inclusi alcuni microcalcoli), l'adenoma della colecisti, le cisti del coledoco, oppure anormalità nella giunzione bilio-pancreatica (ovvero nel punto di attacco della cistifellea al pancreas) o nei dotti biliari che portano la bile fino all'intestino.

Il rischio di tumore delle vie biliari aumenta invece in presenza di infiammazione cronica del dotto biliare (colangite cronica) che in alcuni casi porta alla formazione di cicatrici nel dotto stesso (colangite sclerosante). Anche in questo caso alcune condizioni patologiche che possono causare infiammazione del dotto biliare fanno crescere il rischio di tumore; tra queste la colite ulcerosa (particolare forma di infiammazione cronica dell'intestino) e la presenza di calcoli nel dotto.

Altri fattori di rischio sono le cisti del coledoco, la dilatazione congenita dei dotti biliari intraepatici e la cirrosi (soprattutto quella causata da colangite sclerosante cronica). Entrambi i tumori si presentano in genere in pazienti di età superiore ai 65 anni. Il tumore della cistifellea è più frequente nelle donne. Il rischio cresce nel caso di obesità e di una dieta ricca di carboidrati e povera di fibre.

È presente anche una componente ereditaria: le persone con una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari sono più a rischio di sviluppare queste patologie, ma il rischio è in realtà basso poiché si tratta di tumori rari. La presenza di epatite virale può causare un aumento del rischio, soprattutto per quanto riguarda il carcinoma del dotto biliare intraepatico. 

Esiste una certa suscettibilità genetica scatenata da un'infiammazione cronica della colecisti. Sono implicate nella patogenesi le mutazioni di KRAS, INK4a, p53 e EGFR.

Infine, l'esposizione ad alcune sostanze chimiche tra le quali, per esempio, la diossina e il fumo potrebbe costituire un fattore di rischio di colangiocarcinoma, soprattutto per le persone che soffrono di colangite sclerosante.

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Quanto sono diffusi

L'incidenza annuale varia da 1/100.000 a 1/4.350 a seconda del gruppo etnico di appartenenza. Il tumore della colecisti è raro nei Paesi sviluppati dell'Occidente.

È più frequente nelle femmine (in rapporto 4:1 con i maschi), con un'età media all'esordio di 65 anni. 

I tumori delle vie biliari rappresentano lo 0,8% del totale dei tumori diagnosticati nei negli uomini e l'1,6% di quelli nelle donne. In Italia vengono in media diagnosticati ogni anno circa 7 casi di tumore della cistifellea ogni 100.000 uomini e circa 10 ogni 100.000 donne.

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Prevenzione

Non esistono strategie specifiche per prevenire il tumore della cistifellea e quello delle vie biliari, ma alcuni comportamenti, come per esempio evitare il soprappeso e l'obesità, possono contribuire a ridurre il rischio.

Per quanto riguarda il colangiocarcinoma è inoltre opportuno evitare l'esposizione a sostanze chimiche, fumo e alcol. Anche la vaccinazione contro il virus dell'epatite è importante nel diminuire il rischio.

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Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico

Ultimo aggiornamento lunedì 17 febbraio 2014.

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