Tumori

Tumore della cistifellea e delle vie biliari

La cistifellea, o colecisti, è un piccolo organo a forma di pera posto appena al di sotto del fegato. Normalmente ha una lunghezza di circa 8-9 cm e una larghezza non superiore a 2-3 cm. Il suo ruolo principale consiste nel concentrare e immagazzinare la bile prodotta dal fegato e necessaria per la digestione dei grassi.

Durante la digestione del cibo, la contrazione della cistifellea provoca il versamento della bile nell’intestino attraverso la parte finale del dotto biliare, un sottile tubo che in totale misura poco più di 10 cm. I dotti biliari si sviluppano all’interno del fegato e confluiscono in rami sempre maggiori fino a dare origine ad un dotto destro ed un sinistro che congiungendosi danno luogo all’estremità del dotto che emerge dal fegato. Quest’ultimo è il cosiddetto dotto epatico al quale la cistifellea si collega tramite un altro tubicino chiamato dotto cistico. L’insieme di queste strutture prende il nome di dotto biliare comune o coledoco.

Il tumore della cistifellea ha origine in genere dalle cellule degli strati più interni della parete provocandone l’ispessimento; in seguito la massa tumorale si sviluppa nella cavità interna dell’organo e può anche invadere le strutture vicine (fegato, duodeno, coledoco).

Il tumore delle vie biliari può svilupparsi a partire da qualsiasi tratto sia esso dentro o fuori dal fegato ed a seconda del punto di origine viene indicato con un nome specifico (tumore del dotto biliare intraepatico, del dotto biliare distale o extraepatico, e della confluenza o tumore di Klatskin). Tutti questi tumori dal punto di vista delle loro caratteristiche strutturali sono definiti come colangiocarcinomi.

Il tumore della cistifellea (e delle vie biliari extraepatiche) è piuttosto raro: rappresenta lo 0,8 per cento del totale dei tumori diagnosticati nei negli uomini e l’1,6 per cento di quelli nelle donne. In Italia vengono in media diagnosticati ogni anno 6,6 casi di tumore della cistifelle a ogni 100.000 uomini e 9,6 ogni 100.000 donne.

L’incidenza varia notevolmente nelle diverse regioni italiane con tassi tre volte più alti nelle zone a maggiore incidenza rispetto a quelle in cui il tumore è meno frequente.

 

Il fattore di rischio più comune per il tumore della cistifellea sono calcoli biliari: al momento della diagnosi di cancro della cistifellea nella maggior parte dei pazienti (75 - 90 per cento) viene infatti riscontrata la presenza di calcoli biliari o di processi infiammatori. Tuttavia non è detto che la presenza di calcoli o infiammazione diano origine al tumore, che è, fortunatamente, assai raro.

Anche altre particolari condizioni cliniche sembrano essere associate al tumore della cistifellea come, per esempio, la colecisti “a porcellana” (un ispessimento della parete dell’organo con inclusi alcuni microcalcoli), l’adenoma della colecisti, le cisti del coledoco, oppure anormalità nella giunzione bilio-pancreatica (ovvero nel punto di attacco della cistifellea al pancreas) o nei dotti biliari che portano la bile fino all’intestino.

Il rischio di tumore delle vie biliari aumenta invece in presenza di infiammazione cronica del dotto biliare (colangite cronica) che in alcuni casi porta alla formazione di cicatrici nel dotto stesso (colangite sclerosante). Anche in questo caso alcune condizioni patologiche che possono causare infiammazione del dotto biliare fanno crescere il rischio di tumore; tra queste la colite ulcerosa (particolare forma di infiammazione cronica dell’intestino) e la presenza di calcoli nel dotto.

Altri fattori di rischio sono le cisti del coledoco, la dilatazione congenita dei dotti biliari intraepatici e la cirrosi (soprattutto quella causata da colangite sclerosante cronica). Entrambi i tumori si presentano in genere in pazienti di età superiore ai 65 anni. Il tumore della cistifellea è più frequente nelle donne. Il rischio cresce nel caso di obesità e di una dieta ricca di carboidrati e povera di fibre.

È presente anche una componente ereditaria: le persone con una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari sono più a rischio di sviluppare queste patologie, ma il rischio è in realtà basso poiché si tratta di tumori rari. La presenza di epatite virale può causare un aumento del rischio, soprattutto per quanto riguarda il carcinoma del dotto biliare intraepatico.

Infine, l’esposizione ad alcune sostanze chimiche tra le quali, per esempio, la diossina e il fumo potrebbe costituire un fattore di rischio di colangiocarcinoma, soprattutto per le persone che soffrono di colangite sclerosante.

L’80 per cento dei tumori della cistifellea è rappresentato da adenocarcinomi (ovvero un tumore che colpisce i tessuti ghiandolari). L’adenocarcinoma papillare costituisce il 6 per cento di tutti i tumori della cistifellea e ha in genere una prognosi più favorevole della variante non papillare (75 per cento dei tumori).

Possono essere presenti inoltre, anche se più raramente, altre forme come l’adenocarcinoma mucinoso, il carcinoma squamoso, il carcinoma adenosquamoso e il carcinoma a piccole cellule. Circa la metà di tutti i colangiocarcinomi è rappresentata da tumori del dotto biliare intraepatico.

Questo tratto del dotto si sviluppa all’interno del fegato e per questo motivo a volte in prima battuta il colangiocarcinoma intraepatico può essere confuso con un tumore del fegato, ed in particolare con delle metastasi.

La storia clinica, l’assenza di tumori in altre sedi (in particolare nel grosso intestino o colon-retto), ed in ultima analisi l’esame delle cellule al microscopio conducono solitamente a chiarire l’eventuale dubbio. Il tumore del dotto biliare distale, che colpisce il tratto del dotto biliare più vicino all’intestino, è secondo per frequenza tra i colangiocarcnomi, seguito dai tumori della confluenza (o tumori di Klatskin, dal nome del medico che per primo li descrisse) che hanno origine nel tratto in cui il dotto epatico esce dal fegato.

I sintomi del tumore della cistifellea si manifestano in genere solo negli stadi avanzati della malattia e sono spesso simili a quelli di altre patologie. Tra i più frequenti si riscontrano:

dolore addominale

nausea e vomito

ittero (colito giallo della pelle e degli occhi)

ingrossamento della cistifellea

Anche se meno comuni, a volte sono presenti perdita di appetito e di peso, prurito e gonfiore addominale. Il sintomo più comune del tumore delle vie biliari è invece l’ittero. Tra gli altri sintomi:

perdita di appetito

perdita di peso

febbre

prurito

In genere il colangiocarcinoma agli stadi iniziali non causa dolore. Per quanto riguarda il tumore intraepatico i sintomi principali sono perdita di peso e affaticamento (fatigue), l’ittero compare in un secondo momento. Se il tumore si è diffuso per contiugità o attraverso il circolo sanguigno o linfatico, la sintomatologia può essere riferita all’organo o apparato coinvolto.

Non esistono strategie specifiche per prevenire il tumore della cistifellea e quello delle vie biliari, ma alcuni comportamenti, come per esempio evitare il soprappeso e l’obesità, possono contribuire a ridurre il rischio.

Per quanto riguarda il colangiocarcinoma è inoltre opportuno evitare l’esposizione a sostanze chimiche, fumo e alcol. Anche la vaccinazione contro il virus dell’epatite è importante nel diminuire il rischio.

Il primo passo per una corretta diagnosi è l’attenta valutazione da parte del medico di eventuali sintomi e fattori di rischio. Oltre ad accertare la presenza di sintomi clinici (ittero, gonfiore, presenza di masse o organi ingrossati nella cavità addominale, eccetera), è importante infatti verificare se in famiglia sono presenti altri casi di tumore della cistifellea o delle vie biliari o se sono in corso delle patologie che possono in qualche modo esporre a maggior rischio.

Nel caso in cui ci sia il sospetto di un tumore della cistifellea, si procede con un prelievo di sangue che permette di valutare i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina. Elevati valori di questi enzimi indicano un problema a livello del fegato e potrebbero essere legati a patologie che interessano la cistifellea o le vie biliari. Dall’esame del sangue è anche possibile misurare i livelli di CEA e CA19-9, due marcatori tumorali che risultano elevati in molti tumori addominali.

Il Ca 19-9 in particolare si eleva in concomitanza di tumori delle vie biliari e della cistifellea: occorre tuttavia precisare che una sua elevazione deve destare il sospetto clinico ma non è elemento definitivo dato che questo marcatore si eleva anche in caso di infiammazione specie se associata ad ostacolato deflusso della bile. Sebbene i tumori della via biliare non sono sempre facilmente identificabili. Ciò è soprattutto vero per i tumori della vie biliari nel loro tratto extraepatico o della confluenza (tumore di Klatskin), che risultano spesso mal differenziabili o addirittura del tutto non differenziabili da processi infiammatori, opure evidenti solo per l’evidenza di segni indiretti quali la dilatazione dei dotti a monte del tratto interessato. Vi sono comunque oggi numerosi strumenti diagnostici più o meno invasivi in grado di aiutare il medico a defnire la diagnosi e stabilire la terapia migliore (chirurgica, farmacologica eccetera). Tra gli esami più utilizzati:

ecografia addominale: un esame privo di rischi associati ideale per scoprire il problema anche se insufficiente a definirlo; la sua negatività comunque a fronte di una clinica ed esami alterati ed in peggioramento non può costituire elemento sufficiente ad evitare ulteriori approfondimenti con esami più precisi.

TAC: un esame utilizzato per diagnosticare la presenza del tumore, ma anche per verificare l’eventuale coinvolgimento degli organi circostanti e quindi determinare con maggior precisione lo stadio della malattia (quanto è diffusa).

Risonanza magnetica: questa tecnica che non usa i raggi X ma un campo magnetico, è particolarmente indicata nel caso dei tumori delle vie biliari da quando si è reso possibile con essa effettuare in modo del tutto non invasivo una studio accurato dell’intero albero biliare prima analizzabile in questo modo solo con le tecnicha invasive che di seguito saranno descritte. La colangiopancreatografia con risonanza magnetica è infatti con ogni probabilità la tecnica migliore per la diagnosi di tumore delle vie biliari.

Angiografia e colangiografia: entrambe le tecniche prevedono l’uso di raggi X e l’iniezione di mezzo di contrato all’interno dei vasi sanguigni (angiografia) o dei dotti biliari (colangiografia). L’angiografia si effettua mediante inserzione di un sottile catetere in un’arteria all’inguine (arteria femorale) per poi farlo risalire nell’aorta fino a raggiungere l’emergenza dell’arteria che porta sangue all’organo oggetto dello studio) per il fegato l’arteria epatica ed i suoi rami più periferici). La colangiografia invece prevede l’iniezione del mezzo di contrasto attraverso la puntura percutanea del fegato e l’incanulamento con un sottile tubicino flessibile di un dotto biliare intraepatico. Attraverso questo tubicino è possibile effettuare prelievi di campioni tissutali ed anche manovre di dilatazione dell’eventuale restringimento.

Ecoendoscopia: un endoscopio dotato di una sonda ecografica all’estremità viene introdotto dalla bocca e giunto nello stomaco e nel duodeno permette di studiare ecograficamente le strutture adiacenti a questo viscere ed in particolare il pancreas e soprattutto dotto epatico comune, coledoco e colecisti. Grazie inoltre all’uso di aghi flessibili che passano attraverso la parete dello stomaco è possibile anche effettuare sotto diretto controllo ecografico prelievi di tessuto soprattutto dalle ghiandole linfatiche che si trovano in quell’area e che laddove sede di tumore determinano l’atteggiamento terapeutico.

Colangiografia retrograda endoscopica (ERCP): un endoscopio (tubo flessibile del calibro di circa un centimetro), inserito dalla bocca e fatto passare attraverso esofago e stomaco viene introdotto fino al duodeno a livello di una valvola (papilla di Vater) che rappresenta la porta di comunicazione tra dotto biliare (il coledoco) ed intestino (il duodeno appunto). Si procede quindi ad inserire nel dotto biliare attraverso la valvola un tubicino flessibile fatto giungere a tale livello attraverso un canalino all’interno dell’endoscopio stesso. Anche attraverso questo tubicino è possibile effettuare prelievi di campioni tissutali ed anche manovre di dilatazione dell’eventuale restringimento.

Colangioscopia e colangioecografia: sono tecniche relativamente nuove che utilizzano sottili cateteri rispettivamente con all’estremità una fibra ottica od una microsonda per ecografia. Il catetere può essere introdotto attraverso un endoscopio utilizzato per ERCP oppure utilizzando l’accesso di una col angiografia per cutanea (vedi sopra). Una volta inserito il tubo nel dotto biliare è possibile visualizzare la superficie interna del dotto stesso (colangioscopia) o la struttura come appare all’ecografia della parete duttale.

PET: un esame che consente di misurare il metabolismo delle cellule. Il glucosio radioattivo utilizzato per la PET viene incorporato dalle cellule e visualizzato grazie a specifici scanner. Un maggiore livello di incorporazione corrisponde a un metabolismo più elevato, tipico del tumore. La PET è molto utile laddove sia captante il tumore primitivo, soprattutto per verificare la presenza di metastasi a distanza ed in base a ciò indirizzare il tipo di trattamento.

Biopsia: consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali. Se esami precedenti hanno evidenziato con certezza la presenza di un tumore della cistifellea, o della via biliare non è necessario procedere a una biopsia prima dell’asportazione chirurgica dell’organo. Dopo l’intervento di asportazione si procede in genere all’esame istologico per confermare la diagnosi e all’esame di campioni di tessuti vicini alla cistifellea prelevati nel corso dell’operazione al fine di verificare la presenza di metastasi. Al contrario, in caso di tumore non operabile la biopsia è necessaria per permette l’attivazione di terapia farmacologia mirata: il prelievo può essere effettuato sia attraverso la cure con ago che attraverso eventuali cateteri introdotti per via orale o per cutanea: in queste ultime due circostanze si tratta più spesso di raschiamento, effettuato mediante una speciale spazzolina delle pareti della via biliare allo scopo di raccogliere cellule o frammeni di tessuto dotto che vengono staccate a seguito della manovra stessa. Per quanto riguarda la biopsia e soprattutto il raschiamento (brushing) va detto che la loro negatività non esclude con certezza la presenza di malattia, e quindi il loro utilizzo ha scopo soprattutto c onfirmatorio.

Laparoscopia: è una procedura chirurgica che serve a visualizzare gli organi addominali. È molto utile per determinare la diffusione del tumore della cistifellea o della via biliare anche ad altre zone circostanti e soprattutto a livello della membrana che riveste gli organi interni all’addome e le pareti dell’addome stesso: il peritoneo. Si effettua inserendo nell’addome tramite una piccola incisione, una canula ed attraverso di essa un tubo molto sottile con l’estremità illuminata (laparoscopio). Con lo stesso strumento è possibile anche prelevare campioni di tessuto.

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto estesa è la malattia. Per il tumore della cistifellea e per quello delle vie biliari vengono individuati 4 stadi sulla base dei criteri TNM che tengono conto della grandezza del tumore (T), dell’eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e delle metastasi (M).

Lo stadio più basso (stadio 0) rappresenta una malattia in fase iniziale, nella quale le cellule cancerose sono presenti solo sulla parete interna della cistifellea o del dotto biliare. Lo stadio I, in genere, indica un tumore ancora operabile, ma diffuso anche agli altri strati della parete dell’organo e non limitato al solo strato interno.

In fase avanzata il tumore della cistifellea può invadere il fegato, i linfonodi e altre parti del corpo. Il colangiocarcinoma può diffondersi ad altri organi e coinvolgere vena porta, arteria epatica, fegato, cistifellea, duodeno, colon e stomaco.

Determinare lo stadio di del tumore è molto importante per decidere quale terapia utilizzare (chirurgia, chemioterapia, radioterapia). Come accade per quasi tutti i tumori, anche per quelli della cistifellea e delle vie biliari vale il principio che uno stadio più basso al momento della diagnosi indica una migliore prognosi, ovvero maggiori possibilità di sopravvivenza e guarigione.

Il tumore si può ripresentare a distanza di tempo dal trattamento: si parla in questo caso di recidiva o tumore recidivante che può interessare ancora l’organo di origine oppure altri organi.

La scelta della terapia più adatta dipende da molteplici fattori tra i quali lo stadio e il tipo di tumore e le condizioni generali del paziente.

La chirurgia rappresenta il trattamento più efficace per la cura del tumore della cistifellea e tale efficacia è maggiore nei casi in cui il tumore non si sia già esteso ad altri organi. Il termine colecistectomia indica la rimozione chirurgica della cistifellea. Generalmente in presenza di un tumore della cistifellea non ci si limita a rimuovere la colecisti ma si procede ad estendere l’asportazione ad una parte più o meno estesa del fegato, ai linfonodi ed alla via biliare. L’estensione della rimozione è funzione dello stadio della malattia.

Talora un tumore della colecisti quando molto precoce può venire riconosciuto incidentalmente solo esaminando la cistifellea rimossa per la presenza di calcoli: in tal caso si dovrà procedere ad un nuovo intervento teso a radicalizzare la procedura precedentemente effettuata togliendo una piccola porzione di fegato ed i linfonodi.

La chirurgia è il trattamento più efficace anche per la cura del tumore delle vie biliari. Il tipo di intervento dipende dallo stadio e dalla posizione del tumore, ma si tratta comunque di interventi molto complessi che dovrebbero essere eseguiti in centri altamente specializzati.

Per il tumore intraepatico viene in genere rimosso il tumore stesso ed una porzione variabile di tessuto epatico. L’estensione della rimozione di tessuto epatico dipende dalla posizione del tumore, dai suoi rapporti con i vasi intraepatici e soprattutto dall’uso o meno della guida ecografica che oggi dovrebbe essere sempre utilizzata proprio allo scopo di ridurre il grado di aggressività del trattamento che è soprattutto legato alla quantità di tessuto che viene asportato. Il fegato infatti è in grado di tollerare la rimozione di una sua porzione purchè la stessa non superi percentualmente il 30-50% del suo volume: ciò in funzione anche delle condizioni del fegato stesso (normale, sede di accumulo di grasso intracellulare – steatosi, sede di epatite, o infine cirrotico).

Tanto peggiore è lo stato del fegato tanto minore sarà la percentuale di tessuto asportabile. Il rischio legato ad un eccesso di sacrificio di tessuto epatico è l’insorgenza di una insufficienza epatica postoperatoria. Laddove preoperatoriamente si preveda la rimozione di una quantità eccessiva di tessuto si può preparare il fegato a tollerarne il sacrificio attraverso l’embolizzazione (occlusione) del ramo di vena porta che irrora la parte di fegato da togliere (solitamente quella destra che è la più voluminosa): questa manovra indurrà nell’arco di qualche settimana la riduzione della porzione embolizzata e l’aumento di volume di quella ancora ben vascolarizzata.

Anche e soprattutto per il trattamento chirurgico del tumore della confluenza o di Klatskin occorre rimuovere una rilevante porzione di fegato oltre a dotto biliare, cistifellea e talvolta il pancreas. I restanti dotti biliari devono poi essere ricollegati all’intestino. Questo tipo di intervento per la sua complessità ed aggressività abbisogna di una preparazione meticolosa e talora lunga non potendo derogare al raggiungimento di un volume di fegato residuo sufficiente e di esami ematici sufficientemente buoni. Di questi è importante soprattutto il livello di bilirubina che si eleva in presenza di ostruito deflusso della bile come spesso accade in questi casi ma che deve essere entro livelli accettabili per consentire il trattamento chirurgico.

Il volume di fegato sufficiente laddove non già presente (i volumi del fegato si calcolano attraverso speciali programmi applicati a TAC e RMN) deve essere raggiunto come precisato poanzi mediante l’embolizzazione portale. Livelli di bilirubina prossimi alla norma devono invece essere ottenuti inserendo, preferenzialmente per via per cutanea, un catetere nella via biliare intraepatica generalmente solo della parte di fegato. Certamente, data la complessità delle procedure da attuare si tratta di un trattamento gravato da complicanze e che talvolta non può essere portato a compimento per il mancato raggiungimento delle condizioni necessarie a lasciarne presumere la buona riuscita.

Il tumore del dotto biliare distale si sviluppa in prossimità di pancreas e intestino, che devono in parte essere asportati durante l’intervento. Come nel caso dell’intervento per tumore della confluenza o di Klatskin si tratta di una procedura complessa e gravata da un alta percentuale di complicanze più o meno gravi. Infine, ma solo in casi particolari, sembra che il trapianto, la sostituzione completa del fegato, in associazione alla radioterapia possa offrire un’opzione di cura.

Sia nel caso del tumore della cistifellea che di quelli della via biliare intra ed extraepatica la chemioterapia non è molto efficace e viene in genere somministrata come trattamento adiuvante dopo l’asportazione chirurgica del tumore (cioè al fine di evitare le ricadute). Ad oggi tuttavia sono in fase di sperimentazione nuovi farmaci che potrebbero in futuro migliorare le possibilità terapeutiche della terapia farmacologia. Il farmaco può essere somministrato per via endovenosa oppure ingerito per via orale.

Le terapie palliative sono trattamenti mirati a controllare i sintomi negli stadi più avanzati della malattia o in caso di tumore non operabile. Nel caso di tumore delle vie biliari con la chirurgia palliativa, si possono creare, per esempio, bypass per oltrepassare il tratto di dotto biliare ostruito dal tumore e ripristinare il passaggio della bile. Attualmente tuttavia un analogo risultato può essere ottenuto inserendo direttamente nei dotti per mezzo di un endoscopio oppure direttamente per untura per cutanea dei tubi anche di metallo espandibile che permettono di mantenere pervi i dotti stessi.