Tumore dell’esofago

Si tratta del tumore che si forma nei tessuti che rivestono l’esofago, un organo di forma cilindrica, lungo circa 25-30 centimetri e largo 2-3 centimetri, localizzato tra la gola e lo stomaco. Nell’esofago passano gli alimenti e i liquidi che ingeriamo, spinti verso il basso da un’onda propulsiva scandita dalla muscolatura della parete dell’organo. Oltre lo strato muscolare, la parete dell’esofago include uno strato sottomucoso e uno di mucosa ricca di ghiandole, a diretto contatto con gli alimenti.

L’esofago è collegato allo stomaco, nel suo tratto terminale, da una valvola nota come cardias, la cui apertura e chiusura permettono il passaggio del cibo dall’esofago allo stomaco e ne impediscono la risalita.

Il tumore dell'esofago è dovuto nella maggior parte dei casi alla crescita incontrollata delle cellule appartenenti allo strato di mucosa, tra cui quelle delle ghiandole presenti al suo interno. Molto più raramente deriva dalle cellule muscolari dello strato sottostante.

L'oncologa Laura Locati parla dei tumori dell'esofago e fa il punto sui progressi della ricerca su queste malattie.

In base alle stime GLOBOCAN 2022 dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, il tumore dell'esofago occupa l’undicesimo posto a livello globale per incidenza, considerando entrambi i sessi in 185 Paesi diversi, e il settimo posto per quanto riguarda la mortalità per cancro.

Nel 2022 in tutto il mondo sono stati registrati circa 510.716 nuovi casi e 445.129 decessi per questo tumore.

Secondo i dati del rapporto “I numeri del cancro in Italia 2025”, pubblicato, tra gli altri, dall’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) e dall’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), nel 2024 sono state stimate circa 2.343 nuove diagnosi di tumore all’esofago, 1.744 negli uomini e 599 nelle donne. Per quanto riguarda la mortalità, l’ISTAT ha stimato che nel 2022 sono stati registrati1.824 decessi per questo tipo di cancro, di cui 1.352 negli uomini e 471 nelle donne.

La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi resta ancora molto bassa: in Italia si attesta a circa il 13% negli uomini e il 22% nelle donne.

Esistono fattori di rischio modificabili e non modificabili associati all’insorgenza del tumore dell’esofago. Tra quelli non modificabili ci sono l’età, dato che in genere la malattia si presenta dopo i 60 anni, e l’appartenenza al sesso maschile, dal momento che la probabilità di sviluppare un tumore dell’esofago è di circa 2-5 volte superiore negli uomini rispetto alle donne.

Il fumo e il consumo di alcol sono invece tra i principali fattori di rischio modificabili per questo tipo di cancro, in quanto responsabili, rispettivamente, di un incremento della probabilità di ammalarsi di 5-10 volte e di 3-7 volte. L’aumento del rischio riguarda in particolare il carcinoma esofageo squamocellulare. I due fattori di rischio si potenziano a vicenda con un effetto sinergico, tanto che la probabilità di ammalarsi aumenta fino a 100 volte in chi beve e fuma, rispetto a chi non lo fa.

Anche sovrappeso e obesità sono importanti fattori di rischio. Inoltre, i risultati di alcuni studi suggeriscono che un consumo eccessivo di carni rosse e lavorate possa aumentare le probabilità di ammalarsi, mentre una dieta ricca di frutta e verdura possa ridurle. Infine, i dati emersi da ulteriori studi indicano che anche la sedentarietà e il consumo abituale di bevande calde a una temperatura superiore a 60-65°C rientrano tra i fattori di rischio modificabili.

Il rischio di sviluppare un tumore dell’esofago nell'arco della vita aumenta anche in chi presenta alcune condizioni ereditarie specifiche, come la tilosi palmare e plantare, una rara malattia contraddistinta da un ispessimento della pelle dei palmi delle mani e delle piante dei piedi (ipercheratosi) e dalla presenza di piccole escrescenze nell'esofago note come papillomi.

Da non sottovalutare anche la presenza di patologie dell’esofago, come la Sindrome di Plummer-Vinson o l’acalasia. Quest’ultima, in particolare, è un raro disturbo motorio il cui principale sintomo è il passaggio difficoltoso del cibo attraverso l’esofago. L’acalasia può aumentare anche di 30 volte il rischio di carcinoma esofageo e il tumore si presenta in genere 15-20 anni dopo la diagnosi di questo problema.

Anche l'infiammazione cronica della mucosa che riveste l'esofago aumenta il rischio di ammalarsi. L'esofagite peptica è in particolare un'infiammazione cronica della parte terminale dell'esofago causata dal reflusso di succhi gastrici acidi dallo stomaco verso l’esofago. Tale condizione è a sua volta causata da un inadeguato funzionamento del cardias, la valvola di giunzione tra esofago e stomaco, tipicamente difettosa, per esempio, nelle persone con obesità. Il continuo reflusso dei succhi acidi provenienti dallo stomaco può spingere la mucosa di rivestimento dell’esofago a trasformarsi, divenendo simile a quella gastrica e intestinale, tipicamente resistente agli acidi, e dando pertanto luogo alla cosiddetta metaplasia intestinale. La condizione prende il nome di esofago di Barrett, una patologia che si può riscontrare in circa il 5-15% delle persone con reflusso gastroesofageo, e che è considerata una vera e propria forma precancerosa, dato che aumenta di circa 125 volte il rischio di sviluppare il tumore dell’esofago rispetto a chi non ne soffre. Richiede pertanto di un trattamento farmacologico e, talvolta, anche il ricorso alla chirurgia (con plastica antireflusso) o all’intervento per via endoscopica per rimuovere la parte di mucosa danneggiata, al fine di evitare la completa trasformazione dell'epitelio esofageo interessato dalla lesione in tumore maligno.

Infine, tra i fattori di rischio di carcinoma dell’esofago ci sono anche alcune infezioni da batteri o virus, come quella da Helicobacter pylori, sempre meno diffusa nei Paesi occidentali grazie all’uso di trattamenti antibiotici efficaci nell’eradicare il batterio. Vi sono inoltre alcune evidenze, in particolari regioni geografiche, dell’associazione tra papillomavirus umano (HPV) e tumore dell’esofago, anche se la questione è ancora dibattuta in ambito scientifico.

A seconda del tessuto da cui prende origine, si possono distinguere due tipi di tumore dell’esofago: il carcinoma a cellule squamose e l’adenocarcinoma.

Il carcinoma a cellule squamose (squamocellulare o spinocellulare) si sviluppa di solito nelle cellule di rivestimento della parte superiore e centrale dell’organo. È il tipo più comune, in quanto rappresenta il 60% circa dei tumori esofagei.

L’adenocarcinoma ha invece origine dalle ghiandole della mucosa e si manifesta più di frequente nell'ultimo tratto dell’esofago, vicino alla giunzione con lo stomaco. Questo tipo di neoplasia costituisce circa il 30% dei tumori esofagei.

Per quanto riguarda la sede di origine, il 50% dei tumori di questo tipo ha origine nel terzo medio dell’esofago, il 35% nel terzo inferiore, dove si sviluppano prevalente gli adenocarcinomi associati a metaplasia di Barrett, e il 15% nel terzo superiore. Conoscere la sede di origine del tumore dell’esofago è importante perché può condizionare l’eventuale tecnica chirurgica utilizzabile, oltre alla scelta dei trattamenti successivi.

Quasi sempre i sintomi iniziali del tumore dell'esofago sono la disfagia, cioè la difficoltà a deglutire, seguita dalla perdita progressiva di peso. La disfagia compare in modo graduale: in un primo momento diventa difficile ingoiare i cibi solidi e successivamente anche quelli liquidi. Il dolore e la difficoltà a deglutire portano a un ridotto apporto alimentare e alla conseguente perdita di peso. Talvolta la presenza della massa tumorale nell’esofago impedisce il normale transito degli alimenti, determinando ristagno del cibo ingerito e vomito precoce, qualche volta associato a sanguinamento, soprattutto se sono presenti ulcere. Il sanguinamento della lesione tumorale può portare all’anemia e, quindi, associarsi a sensazione di stanchezza. Possono inoltre verificarsi dolore toracico e bruciore di stomaco.

La perdita di sangue lenta e continuativa può manifestarsi con feci scure a causa della presenza di sangue digerito.

Nei casi più avanzati si può riscontrare un calo o un'alterazione del tono di voce dovuti al coinvolgimento da parte del tumore dei nervi che governano la mobilità delle corde vocali. Inoltre è spesso presente tosse persistente.

Nella malattia in stadio molto avanzato, la presenza di metastasi alle ossa può causare dolori nei distretti colpiti o, in caso di metastasi al fegato, un ingrossamento dell’organo.

Evitare alcol e fumo è senza dubbio la principale precauzione per prevenire il tumore dell'esofago. Anche seguire una dieta ricca di frutta e verdura, mantenere un peso nella norma e svolgere regolarmente attività fisica rappresentano strategie di prevenzione efficaci.

In molti casi l'adenocarcinoma si sviluppa a partire dall’esofago di Barrett. Il modo più efficace per prevenire questa condizione è ridurre il rischio di reflusso gastroesofageo – responsabile di esofagite cronica – limitando o evitando di consumare alcolici, smettendo di fumare ed evitando il sovrappeso e l'obesità. In alcuni casi è indicato intervenire chirurgicamente. Sebbene diversi farmaci antiacidi, come gli inibitori della pompa protonica, siano in grado di controllare i sintomi da reflusso, non ci sono finora dimostrazioni scientifiche solide di una loro efficacia nel ridurre la comparsa dell'esofago di Barrett e il conseguente rischio di cancro.

Non sono oggi previsti esami di screening estesi a tutta la popolazione che, con adeguato rapporto costo-beneficio, permettano di diagnosticare forme tumorali iniziali nei pazienti asintomatici. Una diagnosi precoce si può tuttavia ottenere tramite esami di diagnostica per immagini eseguiti periodicamente nelle persone maggiormente a rischio. Ciò è estremamente importante per cogliere in tempo l’eventuale trasformazione maligna del tessuto. Nei pazienti con esofago di Barrett e con alcune sindromi ereditarie è infatti consigliata un'endoscopia di monitoraggio ogni due o tre anni.

Come per la maggior parte dei tumori, il primo passo verso la diagnosi è rappresentato da un’attenta analisi dei segni e sintomi della malattia da parte del medico. La visita include anche la raccolta di informazioni sulla storia medica personale e familiare del paziente.

Oltre agli esami clinici, ad esempio per evidenziare un’eventuale anemia e per valutare la funzionalità renale ed epatica, in presenza di sintomi sospetti si procede con una radiografia dell'esofago con mezzo di contrasto e, soprattutto, con un'esofago-gastroscopia. Si tratta di un esame di diagnostica per immagini che consiste nell’inserimento, attraverso la bocca del paziente, di un endoscopio, ovvero uno strumento tubulare sottile e flessibile dotato di una videocamera a un’estremità. L’endoscopio consente al medico di osservare su un monitor le immagini ottenute e di eseguire, eventualmente, un prelievo di piccoli campioni di tessuto dall’area di interesse (biopsia). Tali campioni verranno successivamente esaminati al microscopio e con altre tecniche di analisi per una diagnosi accurata del tipo di tumore e delle sue caratteristiche molecolari, utili a guidare la scelta dei trattamenti.

L'eco-endoscopia è invece un altro tipo di esame che combina endoscopia e ultrasuoni, consentendo di ottenere una risoluzione maggiore, che permette di determinare in maniera più accurata quanto è profonda l'infiltrazione del tumore negli strati della parete esofagea e di evidenziare anche eventuali linfonodi interessati da metastasi.

A completamento degli esami diagnostici si ricorre a una tomografia computerizzata (TC) o a una tomografia a emissione di positroni (PET), che aiutano il medico a valutare l’estensione della malattia e la presenza di eventuali metastasi, anche di dimensioni molto ridotte.

La stadiazione del tumore permette di definire il livello di estensione della malattia e la strategia terapeutica più adeguata. Un tumore poco esteso può essere curabile anche solamente con la chirurgia, mentre in stadi più avanzati la chirurgia non è sufficiente, poiché non riuscirebbe ad eliminare del tutto il tumore. In questi casi è necessario ricorrere a strategie diverse, come la chemio-radioterapia.

Come per altre patologie oncologiche, anche per la stadiazione del tumore dell'esofago viene utilizzato il sistema TNM, dove la lettera T si riferisce all’estensione del tumore, la N all'interessamento dei linfonodi e la M alla presenza di metastasi a distanza.

In base al TNM si possono individuare diversi stadi di malattia, indicati con numeri progressivi da 0 a IV (talvolta seguiti da lettere dell’alfabeto per una stadiazione ancora più precisa). Più alto è lo stadio e più estesa è la malattia.

Il grado del tumore indica invece quanto le cellule del tumore differiscono da quelle sane e dunque l’aggressività della malattia, ovvero quanto velocemente le cellule tumorali si riproducono. Maggiore è il grado (in una scala da 1 a 3) e peggiore è la prognosi.

Il trattamento del tumore dell’esofago dipende dalle sue caratteristiche istologiche, dallo stadio TNM, dalla posizione della neoplasia e dalla tolleranza prevista nei confronti del trattamento da parte del paziente, che dipende dalle sue condizioni generali di salute e dalla presenza di eventuali altri patologie. Può essere spesso raccomandabile correggere un’eventuale malnutrizione prima di affrontare un trattamento curativo.

Se la malattia è in uno stadio iniziale, il trattamento del tumore dell'esofago prevede il ricorso alla chirurgia. L’intervento chirurgico è invece controindicato in caso di estensione della malattia agli organi vicini come trachea e bronchi, di metastasi a distanza, di condizioni generali di salute precarie del paziente oppure in presenza di altre malattie che rendono particolarmente rischioso l’intervento chirurgico.

Nelle forme iniziali è possibile ricorrere a interventi di resezione chirurgica meno invasivi, come la resezione mucosale endoscopica o la resezione submucosale endoscopica.

L'intervento chirurgico vero e proprio, in base al punto dell’esofago in cui ha origine il tumore, consiste nell'asportazione dell’esofago, di parte dello stomaco e dei linfonodi regionali, una procedura nota come esofagectomia o esofago-gastrectomia con linfoadenectomia regionale. In casi selezionati è possibile utilizzare l'esofagectomia mini-invasiva, che avviene per via laparoscopica attraverso piccole incisioni a livello di torace e addome e che consente un più rapido recupero post-operatorio e minori complicanze.

Nei casi operabili, ma localmente avanzati o con sospette metastasi ai linfonodi, può essere indicata la chemioterapia, eventualmente associata alla radioterapia, da effettuare prima dell'intervento chirurgico o anche in seguito alla rimozione chirurgica del tumore.

Nei pazienti valutati come non operabili, la combinazione di chemioterapia e radioterapia è il trattamento di scelta, anche perché la combinazione delle due cure aumenta i tassi di sopravvivenza rispetto alle singole terapie.

Negli ultimi anni, i recenti e incoraggianti risultati di ricerche cliniche su farmaci a bersaglio molecolare e immunoterapici hanno consentito l’accesso a un più ampio ventaglio di opzioni terapeutiche nel trattamento dei tumori dell’esofago squamoso in stadio avanzato o metastatico. Le proteine PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) e PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) sono coinvolte nella regolazione del sistema immunitario e possono legarsi tra loro per inattivare i linfociti T e impedire che attacchino le cellule tumorali. L’immunoterapia include terapie a base di anticorpi monoclonali usate per bloccare il legame tra PD-1 e PD-L1, riattivando così il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Oggi l’immunoterapia può essere indicata in associazione a chemioterapia a base di cisplatino e fluorouracile nei tumori dell’esofago che presentano espressione elevata di PD-L1 o in presenza di metastasi. Per l’adenocarcinoma dell’esofago in stadio avanzato sono indicate in particolare terapia con pembrolizumab e chemioterapia a base di cisplatino nei pazienti con elevata espressione di PD-L1, e la terapia con nivolumab e chemioterapia a base di oxaliplatino nei pazienti con livelli di espressione di PD-L1 inferiore.

Tra i farmaci oggi a disposizione vi è anche il ramucirumab, un anticorpo monoclonale che blocca l’angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore, e che è particolarmente indicato in alcuni tipi di adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea.

La ricerca non si ferma e sono in fase avanzata di studio anche alcuni trattamenti cosiddetti “agnostici”, ovvero che possono essere applicati a tutti i tumori che presentano una determinata mutazione genica o caratteristica molecolare. Per esempio, entrectinib e larotrectinib sono indicati per i pazienti con tumori solidi che presentano una traslocazione del gene NTRK.

Infine, per i pazienti con malattia in fase avanzata che presentano una significativa perdita di peso in seguito a difficoltà a deglutire e dolore causato da una malattia molto estesa, non è proponibile né il trattamento chirurgico né quello chemio-radioterapico, che potrebbero anche peggiorare la qualità di vita in pazienti già molto fragili. Questi pazienti possono trarre beneficio da cure di supporto e palliative, che permettono di tenere sotto controllo il dolore e ricevere sostegno alimentare e idratazione, volti a preservare la qualità di vita residua.