Neuroblastoma pediatrico

La parola all'esperto

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Armando Cama, neurochirurgo parla del neuroblastoma pediatrico.

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Cos'è

Il neuroblastoma è un tumore che ha origine dalle cellule del sistema nervoso autonomo, cioè quell'insieme di strutture (fibre nervose, cellule nervose raggruppate che formano i cosiddetti gangli e cellule simili a quelle nervose che si trovano all'interno della ghiandola surrenale) che controlla alcune funzioni involontarie come il battito cardiaco, la respirazione o la digestione. In particolare nel termine neuroblastoma, "neuro" indica che il tumore si sviluppa nei nervi e "blastoma" indica invece che vengono coinvolte cellule immature o in via di sviluppo. Questo tumore, che colpisce soprattutto neonati e bambini al di sotto dei 10 anni, parte infatti da cellule nervose molto primitive presenti nell'embrione e nel feto. I neuroblasti, le cellule nervose che diventano tumorali in caso di neuroblastoma, si trovano in tutto l'organismo e di conseguenza il tumore può svilupparsi in diverse aree del corpo.

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Quanto è diffuso

Nei bambini di età compresa tra 0 e 14 anni, i tumori maligni del sistema nervoso simpatico - quasi tutti classificati come neuroblastoma (96%) - rappresentano circa il 7% di tutti i tumori. Il neuroblastoma, in particolare, è di gran lunga più diffuso tra i bambini di età inferiore a un anno. In alcuni rari casi è possibile arrivare alla diagnosi prima ancora della nascita mediante ecografia, ma l'età media dei piccoli pazienti al momento della diagnosi varia tra 1 e 2 anni e la quasi totalità dei tumori (circa il 95%) viene scoperta entro i 5 anni di età. Molto meno comuni sono i casi di neuroblastoma che colpiscono bambini con più di 10 anni e adolescenti. In alcuni pazienti con diagnosi durante il periodo prenatale o nelle prime settimane di vita sono state documentate regressioni spontanee del neuroblastoma.

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Chi è a rischio

La presenza in famiglia di genitori che hanno avuto un neuroblastoma da piccoli potrebbe aumentare il rischio che il tumore si manifesti anche nei figli. Nelle rare forme familiari del tumore (1-2% di tutti i neuroblastomi), i bambini ereditano infatti dai genitori la tendenza a un maggior rischio di sviluppare la malattia, mentre nella maggior parte dei casi (le forme sporadiche) il tumore insorge per altre cause non ancora del tutto note. In genere le cause del neuroblastoma sono di tipo genetico, ma non ereditario: sono cioè legate a mutazioni nei geni che non sono state trasmesse dai genitori, ma compaiono nel corso della vita del bambino. Tra i geni sospettati di contribuire all'insorgenza del neuroblastoma si incontrano sia oncogeni (che promuovono la formazione del tumore) sia oncosoppressori (che bloccano il tumore), per esempio l'oncogene N-MYC, che potrebbe essere responsabile della crescita incontrollata delle cellule tumorali, e altri geni come ALK, PHOX2B e i geni della famiglia TRK. Questi "disguidi" a livello del DNA portano le cellule nervose non ancora mature (neuroblasti) e ancora presenti al momento della nascita a rimanere in questa condizione di immaturità e a replicarsi in continuo dando origine al tumore. Si stanno studiando anche altri possibili fattori di rischio, come per esempio il consumo di alcol e il fumo da parte della madre nel corso della gravidanza o la carenza di vitamine (soprattutto la B12) nella sua dieta.

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Tipologie

In circa due terzi dei casi il neuroblastoma insorge nelle ghiandole surrenali, che si trovano sopra i reni, o nei gangli nervosi presenti nell'addome e la maggior parte dei casi rimanenti nei gangli lungo la colonna vertebrale a livello del collo o del torace, o a livello pelvico.  Le sedi più frequenti di lesioni metastatiche sono lo scheletro e il midollo osseo.

Il neuroblastoma è costituito da cellule neuroblastiche immature con una limitata componente di stroma, e si distinguono forme indifferenziate, scarsamente differenziate o differenziate.

Nel ganglioneuroblastoma si possono invece osservare aree maligne formate da cellule nervose immature ed estese aree benigne costituite da tessuto più maturo e simile al ganglioneuroma. In base alle caratteristiche e alla disposizione delle cellule neuroblastiche si distinguono due forme di ganglioneuroblastoma: il tipo "nodulare" e il tipo "intermixed". Data la presenza di cellule maligne, il ganglioneuroblastoma viene in genere trattato come il neuroblastoma.

I tumori del sistema nervoso autonomo dei bambini includono anche forme benigne, come il ganglioneuroma che si forma nei gangli maturi e richiede come unico trattamento l'asportazione chirurgica.

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Sintomi

II sintomi del neuroblastoma variano notevolmente a seconda della regione corporea colpita. Il segnale più comune della malattia è comunque la presenza di una massa a livello dell'addome che causa gonfiore e altri sintomi caratteristici come la perdita di appetito o una sensazione di sazietà o dolore,  correlati alla compressione dei visceri addominali. In circa il 20% dei casi, il neuroblastoma origina dai gangli del mediastino posteriore e si può manifestare con gravi sintomi respiratori. Inoltre, il neuroblastoma a volte si presenta come un rigonfiamento a livello del collo. Si possono anche manifestare sintomi legati alla diffusione del tumore che in due casi su tre ha già dato metastasi al momento della diagnosi. Le metastasi ossee causano forti dolori che possono anche indurre il piccolo paziente a non camminare, mentre chiazze blu sul corpo indicano che il tumore si è diffuso alla pelle. Stanchezza, irritabilità, debolezza, ecchimosi periorbitali, infezioni frequenti possono essere invece il segno di metastasi al midollo osseo che causa la diminuzione delle cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine). Il neuroblastoma può infine causare strani cambiamenti nell'organismo dei più piccoli legati al fatto che questo tumore produce ormoni: tali sintomi sono noti come sindromi paraneoplastiche e comprendono febbre, diarrea costante, alta pressione sanguigna, battito cardiaco accelerato, sfoghi sulla pelle e sudorazione. Anche se poco comune, la sindrome degli occhi e dei piedi danzanti (atassia opsoclonica-mioclonica) può essere legata alla presenza di neuroblastoma. In questo caso i sintomi tipici sono movimenti rapidi degli occhi, spasmi muscolari e difficoltà di coordinazione quando si cammina o si sta in piedi.

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Prevenzione

Al livello attuale di conoscenza delle cause e dei fattori di rischio del neuroblastoma, non esiste una vera e propria strategia di prevenzione di questo tumore. Si ipotizza che l'assunzione da parte della madre di vitamine e acido folico in gravidanza possa contribuire a ridurre il rischio, ma questa ipotesi non è ancora stata confermata in modo definitivo.

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Diagnosi

Per una corretta diagnosi di neuroblastoma il primo passo è la visita medica nel corso della quale il medico di base o lo specialista valuta attentamente la storia clinica del bambino, i sintomi e l'eventuale presenza di masse o rigonfiamenti. Se il sospetto di neuroblastoma rimane, è necessario effettuare esami più specifici dal momento che i sintomi tipici di questa malattia potrebbero essere causati anche da altri tipi di tumori o da patologie non tumorali.

Oltre agli esami del sangue (che includono i livelli di ferritina, di LDH e dell'enolasi neurone-specifica - NSE -), e delle urine alla ricerca di sostanze chiamate catecolamine, prodotte dalle cellule nervose simpatiche, si procede con la cosiddetta diagnostica per immagini: un esame TC o una risonanza magnetica nella sede di insorgenza del tumore primitivo per valutarne l'estensione. A queste procedure deve fare seguito la biopsia, che viene effettuata prelevando una piccola quantità di tessuto della massa sospetta, o dal midollo osseo o da una sospetta sede metastatica, ed è l'unico esame che permette di avere una diagnosi certa di neuroblastoma. Un altro esame indispensabile per valutare la sede del tumore primitivo e individuare eventuali metastasi è la scintigrafia con una sostanza, la metaiodobenzilguanidina (MIBG) legata ad una determinata quantità di iodio radioattivo: la MIBG è molto simile alla norepinefrina prodotta dalle cellule nervose simpatiche e, una volta iniettata, si lega alle cellule di neuroblastoma dovunque esse si siano diffuse. Questa tecnica diagnostica è anche molto importante per valutare la risposta al trattamento, in particolare, nelle sedi metastatiche.

Sulle cellule di neuroblstoma possono anche essere effettuate analisi di tipo genetico-molecolare che permettono di individuare la presenza di eventuali mutazioni a livello dei principali geni coinvolti nello sviluppo della malattia: per esempio, si studia il gene N-MYC che è presente in un numero maggiore di copie nel caso di tumore più aggressivo oppure si cercano mutazioni nel gene ALK che può diventare bersaglio di farmaci mirati.

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Evoluzione

Individuare lo stadio di un tumore significa determinare quanto la malattia si è diffusa. Nel caso del neuroblastoma si determina mediante gli esami descritti nel paragrafo precedente. Lo stadio del tumore, unito ad altre caratteristiche clinico-biologiche della singola malattia (tra le quali l'età del bambino, l'istologia sfavorevole, la presenza o meno dell'oncogene N-MYC, la possibilità di essere rimosso attraverso un intervento chirurgico eccetera), è fondamentale per decidere che tipo di terapia utilizzare e con quale intensità. Una corretta stadiazione permette, inoltre, di quantificare le probabilità di risposta della malattia ai trattamenti adottati e, quindi, la prognosi del bambino.

Per il neuroblastoma si adotta in genere un sistema di stadiazione internazionale chiamato INNS (International Neuroblastoma Staging System) per mezzo del quale si possono individuare quattro stadi di malattia. Lo stadio 1 indica che il tumore è ancora confinato al suo luogo di origine, mentre lo stadio 4 indica che sono già stati raggiunti organi anche lontani come linfonodi, ossa, fegato eccetera.

È anche possibile utilizzare un diverso sistema di stadiazione, detto INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) che non utilizza i dati derivanti dalla chirurgia come succede invece per il sistema INNS, ma si basa sui risultati degli esami di diagnostica per immagini, sugli esami di laboratorio e sulla biopsia e aiuta a definire un "gruppo di rischio" nel quale collocare il piccolo paziente per la scelta del trattamento.

Nei bambini al di sotto di un anno di età si può incontrare anche il neuroblastoma "speciale", detto anche di stadio 4S: questo tumore dà origine a metastasi al fegato che può in alcuni casi aumentare di volume tanto da schiacciare i polmoni e creare difficoltà a respirare. Anche se in misura minore questo tumore si diffonde anche al midollo osseo. Nella maggior parte dei casi, i bambini con neuroblastoma di stadio 4S possono essere curati e il tumore opportunamente trattato si riduce notevolmente o addirittura scompare.

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Come si cura

La scelta del trattamento più adatto, che spesso prevede una combinazione di diverse terapie, dipende da numerosi fattori, alcuni clinici quali l'età del bambino e le sue condizioni generali ed altri che derivano dai dati forniti dall'inquadramento diagnostico radiologico e istologico e dalle analisi di biologia molecolare effettuate sul tessuto tumorale prelevato. Sulla base di queste informazioni le terapie vengono modulate in base al gruppo di rischio determinato.

Per il neuroblastoma negli stadi più precoci, quindi confinato al suo luogo di origine, spesso è sufficiente la chirurgia che rimuove l'intera massa, mentre negli stadi più avanzati la chemioterapia viene associata alla chirurgia o prima dell'intervento chirurgico (chemioterapia neoadiuvante) o dopo (chemioterapia adiuvante). Nei casi di malattia molto estesa o con caratteristiche particolarmente aggressive, il trattamento prevede una chemioterapia intensa prima della chirurgia, il trattamento radiante post-chirurgico sulla sede del tumore primitivo, la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe e, infine, una terapia di mantenimento con fattori biologici, quali la terapia con acido retinoico che aiuta le cellule del neuroblastoma a maturare e trasformarsi in cellule normali o quella con farmaci intelligenti che hanno come bersaglio le cellule malate oppure aiutano il sistema immunitario a reagire contro il tumore. Queste ultime sono terapie ancora in fase di sperimentazione e sono disponibili solo in alcuni centri molto specializzati. La radioterapia riveste un ruolo importante anche per diminuire il dolore legato alla malattia.

Un particolare tipo di radioterapia è quella che utilizza MIBG, la stessa sostanza utilizzata spesso per la diagnosi: alla molecola MIGB viene legata una determinata quantità di iodio radioattivo e quando questa "molecola carica" si lega alle cellule del sistema nervoso simpatico ne causa la morte. Esistono anche numerose altre opzioni di trattamento per il neuroblastoma, come per esempio, il trapianto di cellule staminali che vanno a sostituire il midollo distrutto dalle terapie, la terapia con acido retinoico che aiuta le cellule del neuroblastoma a maturare e trasformarsi in cellule normali o quella con farmaci intelligenti che hanno come bersaglio le cellule malate oppure aiutano il sistema immunitario a reagire contro il tumore.

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Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico

Ultimo aggiornamento lunedì 6 giugno 2016.

Agenzia Zoe

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