Il nuovo interruttore che accende la chemioterapia

Aumentare la sensibilità di una terapia a comando, grazie a uno stimolo luminoso, è l’obiettivo della foto-farmacologia. Di recente si è aperto un nuovo orizzonte di ricerca in quest’ambito, grazie allo sviluppo di un nuovo interruttore molecolare che è in grado di far cambiare conformazione a un composto quando è illuminato, permettendo così a un chemioterapico di svolgere la propria azione antitumorale in modo selettivo. Questo traguardo è stato possibile grazie alla collaborazione tra un gruppo di ricerca sostenuto da AIRC e guidato da Matteo Calvaresi, dell’Università di Bologna, e scienziati dell’Università di Groeningen, nei Paesi Bassi, coordinati da Ben L. Feringa, premiato con il Nobel per la Chimica nel 2016. I risultati dello studio sono stati pubblicati sul Journal of the American Chemical Society.

Uno dei principali limiti dei chemioterapici è che non colpiscono in modo mirato soltanto le cellule tumorali, ma danneggiano tutte le cellule che si dividono attivamente, anche quelle sane. Per questa ragione questi medicinali, che sono ancora oggi una cura fondamentale per la maggior parte dei tumori, provocano spesso una serie di effetti collaterali, come perdita dei capelli, affaticamento e dolori. Tra i vari metodi con cui la comunità scientifica sta cercando di ridurre questi rischi, la fototerapia è uno dei più innovativi.

Nella terapia fotodinamica del cancro, l’attività di specifici farmaci viene delimitata e localizzata dove si trova la malattia, grazie all’attivazione dei composti da parte di una luce di una specifica lunghezza d’onda. “Di solito, nella terapia fotodinamica si usano molecole che, quando vengono irradiate, generano composti citotossici caratterizzati da un’azione antitumorale” spiega Calvaresi. Sottolinea, però, che anche questo approccio può esporre i pazienti a reazioni avverse. “Anche se gli attuali trattamenti di terapia fotodinamica riducono gli effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale, continuano a presentare alcune limitazioni, come la sensibilità alla luce causata dal farmaco fotosensibilizzante e la possibilità di danneggiare i tessuti circostanti la zona trattata.”

Per limitare questi rischi, il gruppo di ricerca ha deciso di partire da un presupposto alternativo. Come racconta il ricercatore: “L’idea nuova del nostro studio è stata di utilizzare la luce per far cambiare la forma di una molecola, in maniera tale che una conformazione fosse tossica per i tumori e l’altra invece non lo fosse”. Il gruppo di Feringa negli anni aveva sviluppato delle molecole in grado di comportarsi in questo modo: i cosiddetti photo-switches, che sono stati utilizzati in medicina nella collaborazione con il gruppo di Calvaresi.

In questo studio, ricercatori e ricercatrici hanno usato come interruttori molecolari le cosiddette diazocine, e le hanno inserite in molecole che hanno la capacità intrinseca di legarsi al DNA. Tre di queste molecole, che sono state progettate e poi sintetizzate in laboratorio, hanno mostrato di poter passare da una conformazione ‘accesa’ a una ‘spenta’ quando sono illuminate, rispettivamente con luce viola e verde. La loro particolarità è di cambiare la propria conformazione da piatta, che riesce a intercalare il DNA, a piegata, che invece non è in grado di farlo, come una sorta di interruttore molecolare. “Abbiamo visto che, accendendo e spegnendo la luce, la stessa molecola era in grado di entrare e uscire dal DNA in modo consecutivo” commenta Calvaresi. Il gruppo ha poi osservato che lo stesso meccanismo funzionava anche in sistemi sperimentali di tumore alla cervice uterina, in cui riusciva a regolare l’azione antineoplastica della proflavina, un intercalante comunemente usato in laboratorio.

Grazie a questi interruttori, l’effetto del farmaco può essere attivato soltanto nel momento e nell’area illuminata, rimanendo non tossico nel resto del corpo. Si tratta di primi importanti passi verso un nuovo approccio della foto-farmacologia, basato su cambiamenti nella conformazione del farmaco tramite l’introduzione di interruttori molecolari che rispondono alla luce. Ora non resta che continuare a studiare queste molecole per comprenderne meglio le proprietà, come conclude Calvaresi: “Dovremo testare le molecole in sistemi sperimentali più complessi per comprendere il modo in cui il farmaco si distribuisce nell’organismo e come funziona la loro attività in un organismo completo”.