Comprendere l’origine della resistenza all’immunoterapia nei tumori del colon-retto

È stata identificata una possibile causa dell’inefficacia dell’immunoterapia nella maggior parte dei tumori al colon-retto con microsatelliti stabili. Secondo i risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Cancer Discovery, questo tipo di neoplasie riuscirebbe a bloccare il contatto tra le proprie cellule e quelle del sistema immunitario, restando così invisibile alle difese dell’organismo anche quando presenta antigeni che dovrebbero renderla riconoscibile al sistema immunitario. Lo studio è stato condotto dal gruppo di ricerca coordinato da Alberto Bardelli presso i laboratori di IFOM, l’Istituto di oncologia molecolare di AIRC, anche grazie al sostegno di Fondazione AIRC.

I tumori si possono dividere in due gruppi, sulla base della loro risposta all’immunoterapia: quelli cosiddetti ‘caldi’ rispondono bene, mentre quelli ‘freddi’ sono insensibili. In particolare, è ‘caldo’ soltanto circa 1 caso su 10 di tumore del colon-retto, del tipo a microsatelliti instabili: una forma caratterizzata da un alto numero di alterazioni molecolari. “L’accumularsi di queste mutazioni fa sì che il sistema immunitario riconosca le cellule tumorali come diverse da quelle sane, quindi si attivi e le combatta” commenta Chiara Maria Cattaneo dell’IRCCS Istituto clinico Humanitas di Rozzano, nonché prima autrice dell’articolo. Tuttavia, la maggior parte dei tumori al colon-retto è a microsatelliti stabili e, soprattutto negli stadi avanzati della malattia, è classificata come ‘fredda’. Queste forme presentano infatti un basso numero di mutazioni molecolari, il che contribuisce a farle sfuggire al sistema immunitario e a rendere inefficaci gli approcci di immunoterapia.

Negli anni, diversi gruppi di ricerca hanno provato a trasformare in ‘caldi’ i tumori ‘freddi’. A tale scopo hanno cercato di risvegliare la risposta immunitaria contro i tumori al colon retto a microsatelliti stabili, per esempio aumentando il numero di mutazioni nelle cellule neoplastiche. “In molti casi, questi tentativi hanno stimolato una risposta immunitaria, che era però insufficiente, non all’altezza delle aspettative” spiega Cattaneo. “Ci siamo quindi chiesti se l’attività antitumorale del sistema immunitario fosse bloccata da un livello aggiuntivo di resistenza.”

Il gruppo ha così deciso di fare un passo indietro per capire meglio quali strategie mettono in atto le cellule dei tumori ‘freddi’ in modo da risultare insensibili all’immunoterapia. L’idea iniziale è stata paragonare una decina di tipi di tumore al colon-retto con microsatelliti stabili con quelli instabili, in modelli tridimensionali, facendo in modo che le condizioni di partenza fossero molto simili. I ricercatori e le ricercatrici hanno dunque modificato geneticamente i modelli affinché esprimessero uno stesso antigene e li hanno esposti a cellule immunitarie di persone sane, ingegnerizzate in modo da riconoscere in modo specifico proprio quell’antigene. “Ciò nonostante, abbiamo notato ancora una volta che le cellule dei tumori ‘freddi’ erano riconosciute molto di meno di quelle dei ‘caldi’ dal sistema immunitario e quindi non venivano eliminate” spiega Cattaneo.

A questo punto, il gruppo si è accorto che era soprattutto il tipo di sostanze che i tumori producevano a distinguere le due condizioni iniziali. Queste sostanze possono essere rilasciate (secrete) da una cellula nello spazio circostante, e l’insieme di ciò che viene secreto è detto in gergo “secretoma”. Trasferendo il secretoma delle cellule dei tumori ‘freddi’ ai tumori ‘caldi’, il gruppo di ricerca ha osservato che questo era in grado di inibire il contatto fisico tra le cellule neoplastiche e quelle del sistema immunitario. In particolare, la superficie delle cellule tumorali veniva modificata tramite un processo di glicosilazione, ossia di aggiunta di zuccheri agli antigeni, e di conseguenza veniva impedito un aggancio stabile da parte delle cellule immunitarie, anche quando l’antigene bersaglio era presente e riconoscibile.

Il risultato ottenuto è un importante segnale di partenza per studiare i motivi per cui i tumori al colon-retto a microsatelliti stabili non rispondono all’immunoterapia e per lo sviluppo futuro di approcci più efficaci. Il gruppo ha già dimostrato che bloccando la glicosilazione con specifici farmaci è possibile ripristinare il riconoscimento immunitario dei tumori ‘freddi’ in esperimenti di laboratorio. “Siamo in una fase iniziale di scoperta” conclude Cattaneo. “Ora dovremmo capire che cosa agisce esattamente nel secretoma. Potrebbero esserci proteine specifiche che permettono la glicosilazione, e inibirle potrebbe aiutare a migliorare le strategie di immunoterapia.”