Francesco Ferrari

La metastatizzazione del carcinoma colorettale resta poco compresa. La riprogrammazione epigenetica e la plasticità fenotipica sono tratti distintivi dei tumori e contribuiscono allo sviluppo metastatico. L’eterocromatina, compatta e inattiva dal punto di vista trascrizionale, mantiene la stabilità epigenetica e l’identità cellulare tramite la segregazione alla periferia nucleare. È noto che la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e alcuni stimoli meccanici alterano la regolazione dell’etero-cromatina e ciò suggerisce che quest’ultima abbia un ruolo nella metastatizzazione. Obiettivo del progetto è indagare se l’eterocromatina possa costituire un bersaglio comune dei meccanismi pro-metastatici e se il suo distacco dalla lamina nucleare favorisca la riprogrammazione epigenetica e la plasticità fenotipica nelle cellule tumorali. A tale scopo si analizzeranno, tra le altre cose, le interazioni tra cellule tumorali e proprietà biofisiche del microambiente, nonché l’impatto sulla regolazione epigenetica dei compartimenti di etero-cromatina. In particolare, si utilizzeranno approcci multi-omici integrati (trascrittomica, epigenomica e proteomica) per mappare la dinamica dei compartimenti cromatinici durante l’EMT e in risposta a stimoli meccanici. Verranno generate firme molecolari associate alla dinamica dell’etero-cromatina e valutata la loro capacità di predire il potenziale metastatico in organoidi derivati da campioni di pazienti e in campioni clinici retrospettivi. I risultati ottenuti potrebbero contribuire a definire firme molecolari di rimodellamento dell’etero-cromatina con cui identificare cellule tumorali predisposte a generare metastasi. I dati raccolti potrebbero dunque permettere di individuare nuovi marcatori predittivi e potenziali strategie terapeutiche per colpire sotto-cloni metastatici in pazienti con carcinoma colorettale.