La strada verso uno screening per il tumore del polmone

Dal 2022 il Comitato nazionale screening del Regno Unito raccomanda di controllare periodicamente i forti fumatori e i recenti ex fumatori per diagnosticare in modo più tempestivo i tumori del polmone. Tuttavia, stenta ancora a decollare l’organizzazione concreta dei programmi di screening per il tumore del polmone, che prevedono una tomografia computerizzata (TC) a basse dosi nella popolazione ad alto rischio tra i 55 e i 74 anni. In Inghilterra, per ora gli screening sono partiti solo in alcune aree, con l’obiettivo di arrivare ovunque entro il 2029; il Galles intende avviare il programma nel 2027; il governo scozzese ha ammesso che ci vorranno da 7 a 10 anni per riuscire a mettere in pratica le indicazioni del Comitato nazionale; nell’Irlanda del Nord ci si sta ancora lavorando. Più recentemente, anche la Germania ha annunciato di voler passare nel 2026 da piccoli progetti pilota locali a un programma di screening nazionale, che però pone sfide economiche, organizzative e relative alle risorse strumentali e umane.

“L’intelligenza artificiale fornisce risultati paragonabili a quelli dell’occhio umano nella lettura delle TC, per cui le nuove tecnologie possono offrire un importante supporto ai radiologi, ma il ruolo di questi specialisti, cui lo screening richiede un grosso impegno, resta insostituibile” precisa Gabriella Sozzi, a capo della Struttura complessa di epigenomica e biomarcatori dei tumori solidi e del Dipartimento di oncologia sperimentale dell’Istituto nazionale dei tumori di Milano. La disponibilità di un numero sufficiente di questi professionisti è quindi un prerequisito essenziale per l’iniziativa, insieme alla possibilità di offrire a chi entra nel programma un percorso predefinito cui sia facile accedere per chiunque.

In Italia la ricerca su questo possibile screening è portata avanti principalmente dal programma RISP (Rete italiana screening polmonare), coordinato da Ugo Pastorino dell’Istituto nazionale dei tumori di Milano. Al momento coinvolge 18 centri e segue 10.000 fumatori da almeno 30 pacchetti-anno - una misura che tiene conto sia della quantità di sigarette sia della durata di questa abitudine (30 pacchetti-anno significa aver fumato un pacchetto al giorno per 30 anni o 2 per 15 anni). Lo studio comprende anche ex fumatori che abbiano smesso da meno di 10 anni, periodo di tempo oltre il quale il rischio di carcinoma polmonare tende a ridursi. È possibile che nei prossimi anni si valuti anche da noi l’opportunità di aggiungere lo screening per il cancro del polmone agli altri 3 screening oncologici offerti gratuitamente dal Servizio sanitario nazionale: quelli per la diagnosi precoce rispettivamente del tumore al seno, al collo dell’utero e al colon-retto.

Oggi, l’evoluzione tecnologica delle apparecchiature a basso dosaggio espone i pazienti a un carico minimo di radiazioni rispetto alla TC tradizionale, e produce immagini più affidabili di un tempo, con una maggiore sensibilità e specificità, che limitano il rischio di falsi negativi e falsi positivi. “Studi condotti in Europa e negli Stati Uniti hanno messo a confronto una popolazione a rischio seguita in maniera convenzionale con una sottoposta a TC periodiche” conferma Sozzi. “A seconda del tipo di ricerca, del contesto, della modalità e frequenza dei controlli e della durata del tempo di osservazione, si è verificata nel gruppo assegnato allo screening una riduzione di mortalità che va dal 26% al 50%.”

Il dato è di grande rilevanza per la salute pubblica. Infatti, nonostante il miglioramento dei trattamenti, che negli ultimi anni ha permesso di cambiare drasticamente la prognosi di determinati pazienti, il tumore del polmone è a tutt’oggi in Italia la prima causa di morte per cancro tra gli uomini e la terza tra le donne. Nel 2023 si sono registrate circa 44.000 nuove diagnosi, che mettono questa neoplasia al secondo posto per frequenza tra gli uomini e al terzo tra le donne. Nello stesso anno, i decessi sono stati circa 37.000, proprio perché in genere la malattia è diagnosticata troppo tardi.

“Purtroppo nelle sue fasi iniziali il tumore di solito cresce senza provocare sintomi, per cui solo 1 su 4 viene individuato in fase precoce, mentre in più del 40% dei casi al momento della diagnosi ha già dato metastasi” precisa l’esperta, che aggiunge: “Ciò ha un grosso impatto sulla sorte di questi pazienti, perché quando la diagnosi è tempestiva la sopravvivenza a distanza di 5 anni è del 73%, mentre se arriva in una fase più avanzata della malattia, in un momento in cui non è più operabile, il dato crolla in media al 13%. Il principale obiettivo dello screening è quindi capovolgere il rapporto tra diagnosi tardive e precoci, perché queste ultime diventino la maggioranza, garantendo migliori possibilità di cura.”

I vantaggi sono quindi evidenti, pur con le difficoltà logistiche cui si accennava sopra e altre questioni ancora da approfondire. La più importante è la sovradiagnosi, cioè il fatto che con queste metodiche si scopre inevitabilmente un certo numero di formazioni che non interferiranno con le aspettative di vita del paziente. Riconoscerle, però, richiede comunque di considerarle potenzialmente minacciose, dal momento che non è sempre possibile sapere in anticipo nel singolo caso se quell’immagine emersa dalla TC indichi una malattia da cui dipenderà il futuro di quella persona. “Anche nel caso dei volontari ad alto rischio coinvolti negli screening troviamo solo 1 caso di cancro ogni 100 volontari controllati. In almeno 1 su 4 troveremo un nodulo, che però nel 95% dei casi non è di natura tumorale” spiega Sozzi. “Capire come seguire e con che frequenza ricontrollare queste formazioni è uno dei punti fondamentali ancora da definire.”

A questo scopo sono stati definiti parametri relativi a diametro e volume della formazione vista alla TC, ma anche alla sua forma, all’aspetto più o meno frastagliato dei suoi bordi, e così via. Questa classificazione, chiamata Lung Rads, permette di stabilire 4 livelli di rischio: chi non ha noduli visibili o rientra nelle categorie 1 o 2 può essere ricontrollato a distanza di 2 anni, così da ridurre l’esposizione alle radiazioni e ottimizzare la gestione delle risorse. Per chi invece ha un nodulo di tipo 3 o 4, ritenuto a maggior rischio, è più prudente ripetere l’esame a distanza di tempo più ravvicinata, per cogliere tempestivamente un’eventuale crescita o cambiamento di aspetto della formazione.

Anche la ricerca di biomarcatori circolanti nel sangue potrebbe migliorare l’accuratezza di questa classificazione, così da definire meglio la predizione del rischio individuale. Il test di Galleri, per esempio, misura le aree di DNA contrassegnate da gruppi metili, più frequenti nei pazienti con cancro, e sostiene di poter individuare fino a 50 diversi tipi di neoplasie. Altri, come Delphi, guardano alla maggiore frammentazione del DNA circolante, che rispecchia la presenza di cellule tumorali in qualche parte del corpo. Entrambi questi metodi, che non sono ancora stati sottoposti a una sperimentazione controllata, hanno il difetto di risultare positivi solo in presenza di un importante carico di malattia e quindi, in caso di un tumore in fase iniziale, possono dare un falso senso di rassicurazione, lasciandosi sfuggire la finestra temporale più importante per intervenire.

“La presenza di vari e diversi approcci è una cosa buona perché può servire a migliorare le nostre capacità di diagnosi precoce”, commenta Sozzi, “ma bisogna tenere presente anche la fattibilità e la sostenibilità economica di un programma di screening”. Per esempio, i test precedenti, che richiedono il sequenziamento dell’intero genoma, hanno un costo di un migliaio di euro: 10 volte quello su cui da molti anni lavora il gruppo di Gabriella Sozzi e Ugo Pastorino presso l’Istituto nazionale dei tumori di Milano.

“La nostra ricerca si basa sulla presenza nel sangue di piccoli frammenti, detti microRNA, o miRNA” spiega Sozzi. Il risultato non è interpretato sulla base del dosaggio totale, ma di una particolare combinazione nei rapporti tra 24 molecole stabilita in un algoritmo proprietario brevettato.

“Con un lavoro pubblicato nel 2022 sugli Annals of Oncology e un altro del 2024 su Lancet Regional Health-Europe, abbiamo dimostrato che l’aggiunta di questo test alla TC migliora di molto la nostra capacità predittiva, con un effetto moltiplicativo tra i 2 approcci” aggiunge la ricercatrice. “Il test, che si esegue con un semplice prelievo di sangue, potrebbe essere utile anche come scrematura iniziale, per chi non vuole o non può sottoporsi alla TC, almeno in prima battuta.”

Grazie a questa ricerca, che continua, sarà quindi possibile aumentare le diagnosi precoci e ridurre la mortalità. “Ma questa è prevenzione secondaria” conclude Sozzi. “Nell’ambito dello studio RISP abbiamo offerto ai partecipanti anche una sostanza a basso costo, la citisina, che li aiutasse a smettere di fumare.” Resta fondamentale ricordare, infatti, che sarebbe possibile prevenire 9 casi di tumore al polmone su 10 evitando di fumare.