Ultimo aggiornamento: 6 luglio 2026
Risultati molto incoraggianti da alcune recenti ricerche su un vaccino terapeutico e altre terapie sperimentali contro il cancro del pancreas.
Come mostrano i dati più recenti diffusi dall’Associazione italiana registri tumori e dall’Associazione italiana di oncologia medica, il tumore del pancreas resta una delle neoplasie più difficili da trattare, con una sopravvivenza media a 5 anni dalla diagnosi di circa l’11% negli uomini e del 12% nelle donne. L’elevata letalità di questo tumore è legata a fattori biologici, tra cui la sua notevole aggressività e alle peculiarità strutturali del microambiente tumorale, ma anche al ritardo diagnostico. Nelle fasi iniziali della malattia, infatti, il tumore è asintomatico o dà sintomi generici. Sebbene siano disponibili alcune terapie mirate, il loro impiego è ristretto a rari sottogruppi con particolari caratteristiche molecolari, mentre la maggior parte dei pazienti riceve la chemioterapia, che comporta diversi effetti collaterali e talvolta è poco efficace. Tuttavia, ci sono alcune recenti notizie promettenti: in particolare, alcuni progressi sulla conoscenza della proteina K-RAS, che normalmente regola la replicazione e la divisione cellulare, potrebbero portare a una svolta.
Il motore principale del tumore del pancreas è rappresentato dalle mutazioni che colpiscono la famiglia di geni contenenti le istruzioni per la sintesi delle proteine RAS, ovvero K-RAS, H-RAS e N-RAS, interruttori molecolari fondamentali per la regolazione e la proliferazione cellulare. Queste mutazioni sono presenti in più del 90% dei tumori del pancreas, oltre che in altre neoplasie. In almeno 8 casi su 10 si ha una specifica anomalia del gene K-RAS: la sostituzione al codone 12, per cui uno degli amminoacidi della proteina risulta diverso dal normale. Questo causa un’attivazione permanente di K-RAS, con un accumulo della forma legata alla molecola guanosina trifosfato (GTP), nota come RAS(ON), che stimola le cellule a moltiplicarsi in maniera incontrollata.
Per questo motivo, K-RAS è stata finora considerata un bersaglio di enorme importanza nella terapia del tumore del pancreas. Tuttavia, si è presto rivelata apparentemente impossibile da colpire con un farmaco, a causa della sua conformazione. Ma la ricerca è andata avanti e oggi stanno finalmente emergendo risultati incoraggianti in alcune sperimentazioni cliniche focalizzate su diverse strategie mirate a K-RAS.
Una delle molecole più promettenti mirate a K-RAS è indubbiamente il daraxonrasib, oggetto di sperimentazioni cliniche appena concluse o in corso. Si tratta di un inibitore della forma attiva di K-RAS, RAS(ON). Una volta assunto per via orale, daraxonrasib si lega a una proteina presente all’interno delle cellule chiamata ciclofillina A. Questo complesso binario interagisce con RAS(ON), per formare un tri-complesso in grado di bloccare segnali aberranti influenzati da K-RAS che guidano la crescita e la progressione del tumore. Le caratteristiche distintive del farmaco includono la multiselettività (daraxonrasib è selettivo per lo stato attivo di diverse varianti di RAS, tra cui K-RAS, N-RAS e H-RAS) e l’efficacia contro diverse mutazioni comuni nel tumore del pancreas.
Lo sviluppo clinico del farmaco daraxonrasib contro il tumore del pancreas ha finora attraversato due fasi cardine. Nella prima, lo studio di fase 1/2 RMC-6236-001, i ricercatori hanno valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale preliminare di daraxonrasib in pazienti con tumore del pancreas in stadio avanzato e K-RAS mutato, precedentemente trattati con chemioterapia. I risultati dello studio, pubblicati a maggio 2026 sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato risultati promettenti in termini di sopravvivenza libera da progressione e risposta obiettiva del tumore, e hanno identificato nel dosaggio di 300 mg il livello ottimale per bilanciare l’efficacia terapeutica e la gestione degli effetti collaterali.
Questi dati hanno fornito le basi per la successiva sperimentazione più ampia di fase 3, lo studio multicentrico internazionale RASolute 302, coordinato da Eileen M. O’Reilly, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Anche questi risultati sono stati da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine. Nello studio i ricercatori, tra cui alcuni anche di centri italiani, hanno confrontato daraxonrasib con la chemioterapia standard nei pazienti con tumore del pancreas metastatico precedentemente trattati. Daraxonrasib ha dimostrato un netto vantaggio, con una sopravvivenza mediana di 13,2 mesi rispetto ai 6,7 mesi della chemioterapia e una riduzione del rischio di decesso del 60%. Il tempo mediano prima che la malattia peggiorasse è stato di 7,3 mesi con il nuovo farmaco, contro i 3,5 mesi della chemioterapia. Il tasso di risposta oggettiva è stato più che doppio con daraxonrasib (circa 33% contro l’11-12% della chemioterapia). Inoltre, il trattamento con daraxonrasib ha significativamente ritardato il peggioramento del dolore e ha permesso di mantenere una migliore qualità della vita generale per un periodo più lungo rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia. Sebbene quasi tutti i pazienti abbiano manifestato effetti collaterali, il profilo di sicurezza di daraxonrasib è apparso più gestibile rispetto alla chemioterapia.
In conclusione, RASolute 302 ha mostrato che daraxonrasib permette un progresso clinicamente significativo e una nuova potenziale opzione terapeutica standard per i pazienti con tumore del pancreas metastatico precedentemente trattati. Ulteriori studi saranno necessari per superare la resistenza al farmaco sviluppata dalle cellule tumorali dopo alcuni mesi di trattamento, come quella mediata dalla proteina FRA-2.
Un altro interessante e promettente filone di ricerca mirato a K-RAS nel trattamento del tumore del pancreas è incentrato sullo sviluppo del vaccino terapeutico ELI-002 2P. Si parla di un vaccino terapeutico perché, diversamente dai vaccini contro le infezioni, non è in grado di prevenire la malattia, bensì è pensato per essere utilizzato come cura. Nella fattispecie, ELI-002 2P è costituito da peptidi derivanti da K-RAS mutata modificati in laboratorio in modo che possano legarsi spontaneamente all’albumina nel sangue ed essere così trasportati nei linfonodi. In tal modo, il vaccino terapeutico ottimizzerebbe l’attivazione del sistema immunitario contro le mutazioni di K-RAS.
I risultati di uno studio di fase 1, coordinato da Zev A. Wainberg, dell’Università della California a Los Angeles, sono stati pubblicati ad agosto 2025 sulla rivista Nature Medicine. I dati, ottenuti in pazienti con malattia residua minima, sono stati incoraggianti in termini di efficacia e sicurezza, portando all’avvio di uno studio di fase 2 attualmente in corso.
I risultati di un altro studio di fase 1 da poco completato, pubblicati sulla rivista Nature Communications, hanno mostrato gli effetti della combinazione di un vaccino peptidico diretto contro 6 mutazioni di K-RAS con doppio blocco del checkpoint immunitario, ottenuto con i farmaci nivolumab e ipilimumab. Tali effetti sembrano essere sicuri e in grado di indurre una risposta immunitaria potente contro il tumore al pancreas in pazienti già sottoposti a intervento chirurgico e chemioterapia standard. Lo studio è stato coordinato da Amanda L. Huff e S. Daniel Haldar della Johns Hopkins University di Baltimora, in Maryland.
Sebbene la strada per rendere il tumore del pancreas più curabile sia ancora lunga, i risultati degli studi clinici fin qui descritti segnano che una transizione verso una medicina di precisione contro questa neoplasia è possibile e consentono inoltre di superare il dogma che la proteina K-RAS sia farmacologicamente inattaccabile.
K-RAS è una proteina che normalmente regola la replicazione e la divisione cellulare. Appartiene alla famiglia delle proteine RAS, che comprende anche H-RAS e N-RAS, e funziona come un interruttore molecolare fondamentale per la proliferazione cellulare. Quando K-RAS è alterata da mutazioni, si attiva in modo permanente e stimola le cellule a moltiplicarsi in maniera incontrollata, contribuendo allo sviluppo di tumori.
Le mutazioni della famiglia dei geni RAS sono presenti in più del 90% dei tumori del pancreas. In almeno 8 casi su 10 si osserva una specifica anomalia di K-RAS che causa un’attivazione permanente della proteina. Per questo motivo K-RAS è considerato uno dei principali bersagli nella ricerca di nuove terapie contro il tumore del pancreas.
Il daraxonrasib è un farmaco sperimentale che agisce contro la forma attiva di K-RAS. Assunto per via orale, si lega a una proteina cellulare chiamata ciclofillina A e insieme forma un complesso che blocca i segnali aberranti guidati da K-RAS, responsabili della crescita del tumore. È efficace contro diverse varianti di RAS (K-RAS, N-RAS e H-RAS) e contro diverse mutazioni comuni nel tumore del pancreas.
Lo studio di fase 3 RASolute 302, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha confrontato il daraxonrasib con la chemioterapia standard in pazienti con tumore del pancreas metastatico già trattati. Il daraxonrasib ha mostrato una sopravvivenza mediana di 13,2 mesi rispetto ai 6,7 mesi della chemioterapia e una riduzione del rischio di decesso del 60%. Il farmaco ha inoltre ritardato il peggioramento del dolore e permesso una migliore qualità della vita, con un profilo di sicurezza più gestibile rispetto alla chemioterapia.
ELI-002 2P è un vaccino terapeutico sperimentale contro il tumore del pancreas. A differenza dei vaccini contro le infezioni, non è pensato per prevenire la malattia, bensì per essere utilizzato come cura. È costituito da peptidi derivati da K-RAS mutato, modificati in laboratorio per legarsi all’albumina nel sangue ed essere trasportati nei linfonodi, dove attivano il sistema immunitario contro le mutazioni di K-RAS. Uno studio di fase 1 pubblicato su Nature Medicine ha mostrato risultati incoraggianti in termini di efficacia e sicurezza, portando all’avvio di uno studio di fase 2 attualmente in corso.
Amalia Forte