Metastasi sotto assedio

Se non ci fossero le metastasi, la maggior parte dei tumori sarebbe già guaribile. È sul fronte di questi "tumori a distanza" che si gioca la partita più importante per cambiare la sorte di chi si ammala di cancro.

Dopo che si è formato, per sua natura il tumore tende a crescere, e in questo modo può danneggiare l'organismo comprimendo o invadendo non solo l'organo inizialmente ammalatosi ma anche i tessuti circostanti. Ma nove volte su 10 la sua aggressività dipende dal fatto che rilascia nella circolazione cellule tumorali che riproducono la malattia in altre parti del corpo, formando altri tumori a distanza che denominiamo appunto metastasi. Non tutti i tumori però sono uguali da questo punto di vista. Alcuni, pur essendo costituiti da cellule con un aspetto che, all'analisi microscopica-istologica, è quello di un tumore maligno, molto raramente producono metastasi. È il caso, per esempio, dei carcinomi della pelle, che nella stragrande maggioranza dei casi guariscono completamente con un'accurata asportazione chirurgica.

La formazione delle metastasi, spesso denominate "localizzazioni secondarie", in genere si associa alle fasi avanzate della malattia oncologica, ma non sono infrequenti i casi in cui è proprio una metastasi a svelare la presenza del cancro. Talvolta può anche essere impossibile risalire alla sede del corpo in cui il tumore iniziale o primario da cui si sono staccate le cellule. Si parla in questo caso di "cancro di origine ignota" (CUP, cancer of unknown primary origin).

Le metastasi talora non regrediscono oppure si ripresentano dopo le cure che contrastano il tumore primario. Solo la sempre più approfondita conoscenza delle basi cellulari e molecolari del fenomeno della formazione di metastasi potrà consentire di contrastarlo. In questo campo, anche nei laboratori e centri clinici italiani finanziati da AIRC, si stanno facendo progressi sorprendenti e farmaci specifici rivolti al trattamento di queste fasi avanzate della malattia sono già allo studio e in sperimentazione sui pazienti. Prospettive per il futuro spaziano dal tentativo di utilizzare il sistema immunitario modificando geneticamente le sue cellule, in modo da armarle specificamente contro il tumore, fino allo sfruttamento di nanotecnologie per veicolare le cure in maniera più efficiente e mirata.

cellule neoplastiche

In quali organi si sviluppano le metastasi

Fegato e polmone sono le sedi più frequenti delle metastasi. Ciò si verifica perché sono organi costruiti come filtri in cui circola continuamente una grande quantità di sangue.
È più facile quindi che le cellule tumorali rilasciate nella circolazione restino intrappolate tra le maglie di questi tessuti. Il fegato, in particolare, si trova immediatamente a valle dell'intestino, per cui le cellule provenienti da tenue e colon devono necessariamente attraversarlo prima di andare oltre. In altri casi sono le vie linfatiche a trasportare le cellule tumorali e a determinarne la destinazione finale. Ci sono però tumori che hanno preferenze indipendenti dalle posizioni anatomiche: quelli della mammella e della prostata, per esempio, danno spesso metastasi alle ossa. Entrano quindi in gioco altri fattori, che i ricercatori stanno cercando di capire studiando le molecole che le cellule espongono sulla loro superficie e che, come calamite, le rendono più o meno affini all'uno o all'altro tessuto.

Top

Come si forma una metastasi

La pericolosità dei tumori risiede nella capacità che le loro cellule acquisiscono, con il passare del tempo, di staccarsi le une dalle altre e di muoversi, migrando nei tessuti circostanti in un processo che prende il nome di "invasione". Letizia Lanzetti, beneficiaria di un programma Start-up di AIRC che le ha permesso di aprire il suo laboratorio presso l'Istituto di Candiolo, in stretta collaborazione con Giorgio Scita all'IFOM di Milano, ha recentemente identificato una molecola che, rafforzando l'adesione delle cellule, ne impedisce la migrazione funzionando come un vero e proprio "freno" cellulare.
Ma non è solo questione di aderire ai tessuti. La formazione delle metastasi è un fenomeno complesso che ha origine nel DNA, esattamente come accade per la nascita del tumore primitivo. L'accumulo di mutazioni genetiche nella cellula tumorale, infatti, oltre a farla crescere in maniera incontrollata e a sopprimere i meccanismi di morte programmata detti di "apoptosi", le permette di staccarsi dalla massa iniziale, penetrare nei vasi sanguigni o linfatici e stabilirsi in altri organi e tessuti, anche molto lontani da quelli di origine.
L'instabilità del genoma della cellula tumorale, cioè la facilità con cui avvengono mutazioni al suo interno, la rende più adattabile all'ambiente circostante. Ciò vale per il tumore primario, ma anche per quello metastatico, che così trova il modo di svilupparsi in sedi diverse da quelle di origine e confondere i meccanismi di controllo dell'organismo che dovrebbero impedirgli di svilupparsi.

metastasi

Top

Cellule staminali, il serbatoio del tumore

Tutti questi meccanismi hanno certamente un ruolo importante nella formazione delle metastasi, ma ad alimentare la crescita del tumore primitivo e la sua diffusione è il continuo rifornimento di cellule proveniente dalle cellule staminali contenute nel tumore.

La capacità di staccarsi dal tessuto di origine, di penetrare in altri, di far crescere intorno a sé una rete di nuovi vasi sanguigni, non basterebbero a far nascere una metastasi se non ci fossero cellule staminali capaci di crescere illimitatamente e di resistere alle aggressioni esterne. Comprese, purtroppo, molte forme di chemio e di radioterapia.
D'altra parte, le cellule staminali non fanno che rispondere al loro compito naturale: per costituire una riserva in grado di sostituire altre cellule danneggiate devono essere per forza più resistenti e mobili. Una dote che si rivolta contro l'organismo quando, invece di contribuire alla crescita dell'embrione o alla riparazione dei tessuti, le cellule staminali sono coinvolte nel cancro. Nel tumore del seno la conferma viene da un lavoro di ricercatori dell'IEO, dell'IFOM e dell'Università degli studi di Milano, pubblicato su Cell. Gli studiosi milanesi coordinati da Pier Paolo Di Fiore e Pier Giuseppe Pelicci hanno identificato un marcatore specifico per le cellule staminali nel tumore del seno e dimostrato che dal loro numero dipende l'aggressività della malattia.

Top

Come fanno le cellule del tumore a raggiungere organi distanti?

Il tumore può raggiungere organi lontani utilizzando diverse vie, ma le più comuni sono sicuramente il circolo linfatico e quello sanguigno. Le cellule del tumore in un primo tempo si moltiplicano nell'organo di origine e in seguito cominciano a farsi largo attraverso il tessuto fino ad arrivare ai linfonodi più vicini, che fungono da vere e proprie "stazioni di controllo" con il compito di bloccare il passaggio di molecole estranee o pericolose. Se le cellule maligne riescono a superare il filtro dei linfonodi si immettono nel circolo linfatico e possono arrivare anche in aree molto distanti dal loro organo di origine.
Dal circolo linfatico, inoltre, queste cellule possono anche passare in quello sanguigno grazie alle numerose vie di comunicazione tra i due sistemi. A volte le cellule tumorali possono entrare direttamente nei vasi sanguigni attraversandone le pareti. Sopravvivere all'attacco del sistema immunitario attivo nei vasi sanguigni è un'impresa difficile ma non impossibile e, di conseguenza, alcune cellule riescono a raggiungere la loro sede definitiva di colonizzazione, dove cominciano a riprodursi e danno origine a un nuovo tumore.
In altri casi le metastasi raggiungono l'organo bersaglio "per sgocciolamento". Ciò si verifica in cavità come l'addome: il peritoneo, per esempio, la sottile membrana che riveste la cavità addominale e i visceri, è sede frequente di metastasi che provengono dall'ovaio.

Top

Le metastasi non iniziano sempre e solo con MET

Alcuni dei geni alla base di questo fenomeno sono già stati individuati. Quello che, non a caso, è stato battezzato MET è stato individuato anni fa da un gruppo di ricercatori italiani dell'Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro di Candiolo (Torino), coordinati dal direttore scientifico Paolo Comoglio.
MET è un gene indispensabile per la formazione dell'embrione che, risvegliandosi in età adulta, sembra essere tra i più importanti fattori che governano la cosiddetta crescita invasiva: farmaci mirati contro questo obiettivo sono già stati messi a punto e si stanno sperimentando in trial clinici che coinvolgono pazienti con cancro metastatico in fase avanzata che esprima questo specifico bersaglio. Alcune di queste molecole, in particolare, rivolte contro il tumore del polmone e il carcinoma midollare della tiroide, sono in fase avanzata di sperimentazione. Collegate al gene MET, anche grazie ai finanziamenti AIRC, sono state poi individuate altre molecole fondamentali per la formazione delle metastasi.
Come MET sono fondamentali per lo sviluppo degli embrioni, e tornano in gioco nella formazione delle metastasi, due molecole la cui attività è collegata, e che si chiamano YAP e TAZ. Un team di scienziati coordinato da Giannino Del Sal, professore ordinario di biologia applicata dell'Università di Trieste e responsabile di un Programma speciale di oncologia molecolare finanziato con il 5 per mille ad AIRC, ha recentemente messo in luce il loro legame con il metabolismo del colesterolo.
Questa scoperta apre la strada a nuovi filoni di studio e a una sperimentazione clinica che metta alla prova nei confronti dei tumori mammari, in particolare quelli più aggressivi, i farmaci anticolesterolo. La possibilità di usare medicinali già molto noti e usati da decenni da milioni di persone in tutto il mondo potrebbe permettere di accelerare i tempi della ricerca.
Come si è detto, tumore e metastasi non rispondono alle stesse cure, e anche le loro caratteristiche molecolari sono differenti. Per esempio, il recettore CD44v6, che agisce come un interruttore per dare il via alla migrazione delle cellule, si trova in piccole quantità nei tumori primitivi, mentre è spesso abbondante nelle metastasi. Con il contributo del 5 per mille ad AIRC il gruppo di Giorgio Stassi, in collaborazione con Ruggero de Maria, direttore dell'Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, l'ha identificato sulle cellule tumorali staminali del colon. E in promettenti studi pre-clinici è già stato provato un farmaco che sembra in grado di bloccarla.

Top

Tagliare i rifornimenti, ma con cautela

Tra le strategie utilizzate dai ricercatori per aggredire le metastasi una delle più semplici e promettenti sembrava quella basata sull'idea di "tagliare i viveri" al tumore: perché le cellule neoplastiche staccate dal tumore primitivo possano stabilirsi e crescere in altre sedi, è infatti essenziale che formino intorno a sé una rete di vasi sanguigni sufficiente ad apportare il necessario fabbisogno di ossigeno e sostanze nutritive, attraverso il fenomeno dell' angiogenesi. Si è quindi provato a impedirglielo, bloccando l'azione delle sostanze dette "proangiogeniche", cioè fattori che facilitano la crescita di nuovi vasi, come il fattore di crescita vascolare endoteliale, in sigla VEGF.
Negli ultimi anni tuttavia è emerso il sospetto che a volte questi farmaci, invece di impedire la formazione di metastasi, le possano favorire. Le cellule tumorali, infatti, affamate e prive di ossigeno, potrebbero essere spinte a cercare altrove quel che manca loro nella sede di origine. In un lavoro pubblicato su Cancer Cell dai ricercatori di Candiolo è stato dimostrato che la mancanza di ossigeno induce le cellule a esprimere e ad attivare il gene MET, il quale a sua volta, insieme ad altri fattori, innesca il programma di crescita invasiva.
Per "soffocare" le cellule tumorali i ricercatori finanziati da AIRC hanno provato anche a seguire altre strade, per esempio bloccando una molecola chiamata HIF, (Hypoxia Inducible Factor) una proteina che agisce come un sensore per rilevare la carenza di ossigeno. In risposta al suo segnale, il tumore induce la creazione di nuovi vasi sanguigni (che faciliteranno la metastasi verso organi lontani), la migrazione e la crescita incontrollata. Il gruppo di Stefano Piccolo, dell'Università di Padova, grazie al finanziamento da parte di AIRC con i fondi raccolti grazie al 5x1000, ha identificato una delle proteine regolatrici di HIF, una molecola chiamata Sharp1, su cui si spera di poter presto agire per contrastare la formazione di metastasi di un tipo particolare di tumore alla mammella molto aggressivo chiamato "triplo negativo" per l'assenza dei recettori per cui sono disponibili finora terapie specifiche.

Top

Smascherare i trucchi del tumore

Un altro meccanismo con cui il tumore, e in particolare quello al colon, invia metastasi sfuggendo alle difese dell'organismo è quello messo in luce grazie ai fondi raccolti con il 5x1000 dai ricercatori coordinati da Alberto Mantovani, docente di patologia generale all'Università di Milano e direttore scientifico dell'Istituto Clinico Humanitas.
Il gruppo italiano è partito dall'osservazione che, durante la progressione maligna di molti tumori, le cellule epiteliali vanno incontro ad un cambiamento di forma e di comportamento che le rende più simili a quelle del connettivo, dette mesenchimali. Ciò le rende più aggressive e capaci di invadere i tessuti e gli organi circostanti.
Questo fenomeno, detto di "transizione epitelio-mesenchimale", era già noto in modelli sperimentali, ma i ricercatori AIRC lo hanno dimostrato anche nel tumore al colon dell'uomo. La ricerca pubblicata su Gastroenterology ha mostrato che alcune cellule connettivali, apparentemente sane a un esame istologico tradizionale, nascondono in realtà le stesse anomalie genetiche e cromosomiche tipiche del tumore primario. E questo anche quando le cellule provengono da sedi lontane dall'intestino. Lo studio apre la possibilità di prevedere meglio, rispetto a oggi, il grado di aggressività del tumore e il suo potenziale metastatico, con importanti conseguenze sull'approccio terapeutico. La presenza di un marcatore che si può dosare in circolo, infine, permette di ipotizzare, per il futuro, un metodo per diagnosticare precocemente la malattia attraverso un semplice esame del sangue.

Top

“Biopsie liquide”

Come si è detto, le metastasi spesso non regrediscono con le cure che si erano inizialmente dimostrate efficaci per il tumore primario, ma tendono con il tempo a sviluppare resistenza ai farmaci tradizionali e anche a quelli più mirati.
Esaminando il DNA liberato continuamente dal tumore e circolante nel sangue è però possibile oggi individuare le diverse mutazioni responsabili della resistenza alle terapie con il metodo della cosiddetta "biopsia liquida". Nel tumore del colon in fase avanzata, in particolare, un gruppo di ricercatori sostenuto da AIRC ha dimostrato che il fenomeno della progressione delle metastasi si può cogliere precocemente anche prima che si manifesti clinicamente, e che si può cercare così di contrastare la ripresa della malattia con una terapia combinata di farmaci mirati. Un trial clinico per mettere alla prova questa strategia in condizioni cliniche ben controllate è già iniziato sotto la guida di Salvatore Siena dell'Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano. Siena ha partecipato con Alberto Bardelli dell'Istituto di Candiolo al lavoro pubblicato su Science Translational Medicine, che spiega i meccanismi molecolari alla base del fenomeno.
Quando infatti il tumore del colon ha metastasi a distanza, le terapie mirate rivolte contro il bersaglio molecolare EGFR possono ancora bloccare la progressione della malattia. Questo però solo se alcuni geni delle cellule, come quello chiamato K-RAS, sono ancora funzionanti normalmente. Anche quando è così, però, nel corso delle cure, quasi immancabilmente anche questi geni vanno incontro a mutazioni, che finiscono col rendere inefficaci i trattamenti.
MEK è un segnale che spinge la cellula a proliferare, fondamentale nel processo con cui il tumore sviluppa resistenza alle terapie anti-EGFR. Aggiungendo un secondo medicinale, inibitore di MEK, agli anticorpi contro EGFR, si sono ottenuti nei modelli sperimentali risultati promettenti, attualmente alla prova in sperimentazione clinica in persone ammalate di carcinoma del colon con metastasi.

Top

Anche le metastasi si possono curare

Se è vero che l'aggressività del tumore, nella maggioranza dei casi dipende dalle metastasi, va anche detto che una localizzazione secondaria del tumore oggi non è più una condanna, come poteva essere considerata vent'anni fa. Oltre ai molti trial in corso per lo studio degli approcci farmacologici più efficaci, in alcuni casi singole metastasi possono essere trattate direttamente, con la radioterapia o altri approcci terapeutici.
Per esempio, le metastasi che arrivano al fegato provenienti dall'intestino, hanno alte probabilità di essere guarite: se alla completa asportazione chirurgica si associano i farmaci adatti, le possibilità di estirparle completamente sono elevate. Un risultato meno facile da perseguire quando la malattia ha origine in organi diversi da quelli intestinali, per cui l'opportunità di un intervento chirurgico in questi casi va soppesata di volta in volta.
Talvolta può essere più opportuno limitarsi all'uso dei farmaci ed eventualmente cercare di eliminare le metastasi con metodi meno invasivi e più tollerati dal malato.
Attraverso un ago si può far giungere in prossimità della lesione una fonte di calore, di freddo, di microonde o di sostanze chimiche come l'alcol che distruggono la metastasi in maniera localizzata, operazioni rese più facili ed efficaci oggi da nuove tecnologie che consentono la cosiddetta "navigazione virtuale", per cui tutte le immagini degli esami precedenti di quel particolare paziente sono memorizzate all'interno dell'ecografo e guidano in maniera più precisa l'operatore.
In questo modo ci si può orientare meglio nell'anatomia specifica di quel determinato individuo, riconoscere anche piccoli cambiamenti che potrebbero indicare una ripresa della malattia in fase iniziale, ridurre il rischio di effetti indesiderati - per esempio di tipo emorragico - perché si sa esattamente dove si trovano i vasi sanguigni del malato, anche nell'eventualità che siano disposti in maniera particolare.

Top

Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico

Ultimo aggiornamento mercoledì 3 settembre 2014.

Autore: Roberta Villa

Articolo conforme ai principi HONCode

Leggi anche

Guida tumori

Guida tumori

Guida esami

guida esami

Fai prevenzione

Fai prevenzione

(IN)CURABILE

Incurabile

Scopri in che direzione stanno lavorando i nostri ricercatori e quello che anche tu puoi fare per rendere il cancro sempre più curabile.

Vai al sito speciale

Disarmare i tumori

Piero Angela  ci guida alla scoperta delle dieci proprietà biologiche, comuni a ogni tipo di tumore, su cui la ricerca sta lavorando per migliorare la diagnosi, la prognosi e la cura dei tumori.

Guarda il video

TIENITI INFORMATO

UNA CORRETTA INFORMAZIONE È IL PRIMO PASSO
PER PREVENIRE IL CANCRO.

X
Come da informativa sulla privacy acconsento al trattamento dei miei dati
Iscriviti alla newsletter