Metastasi sotto assedio

Se non ci fossero le metastasi, la maggior parte dei tumori sarebbe già curabile. È sul fronte di questi "tumori a distanza" che si gioca la partita più importante per cambiare la sorte di chi si ammala di cancro.

Gli studi più recenti suggeriscono che - ancor prima di manifestarsi - il tumore rilasci in circolo cellule capaci di disseminarsi in altre parti del corpo, ma la conoscenza delle basi cellulari e molecolari del fenomeno fa ragionevolmente prevedere che presto saremo in grado di contrastarlo. Molti laboratori - anche in Italia - stanno facendo in questo settore progressi sorprendenti.

Nove volte su dieci, se il tumore è particolarmente aggressivo è perché manda in circolo metastasi. Ma non tutti i tumori si sviluppano nello stesso modo. Alcuni, pur essendo costituiti da cellule con caratteristiche tipicamente maligne, molto raramente producono metastasi. È il caso, per esempio, dei tumori della pelle diversi dal melanoma, che nella maggior parte dei casi possono guarire completamente con una semplice asportazione chirurgica. Il melanoma, al contrario, è una neoplasia che più facilmente colonizza altre parti del corpo.

cellule neoplastiche

Come si forma una metastasi

La formazione delle metastasi è un fenomeno complesso che ha origine nel DNA, esattamente come accade per la nascita del tumore primitivo.

È per l'accumulo di mutazioni genetiche che la cellula, oltre a crescere in maniera incontrollata e a sopprimere i meccanismi di morte programmata detti di "apoptosi", acquista la capacità di staccarsi dalla massa iniziale, penetrare nei vasi sanguigni o linfatici e stabilirsi in altri tessuti, anche molto lontani da quelli di origine.

"L'instabilità del genoma della cellula tumorale, cioè la facilità con cui avvengono mutazioni al suo interno, la rende più adattabile all'ambiente circostante" spiega Marco Foiani, direttore dell'IFOM, l'Istituto FIRC di oncologia molecolare. "Ciò vale per il tumore primitivo, ma anche per quello metastatico, che così trova il modo di svilupparsi in sedi diverse da quelle di origine e confondere i meccanismi di controllo dell'organismo che dovrebbero impedirgli di prendere piede".

metastasi

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Sotto sotto c'è sempre un gene

Alcuni dei geni alla base di questo fenomeno sono già stati individuati. Quello che, non a caso, è stato battezzato MET è stato individuato da un gruppo di ricercatori italiani dell'Istituto per la ricerca e la cura del cancro di Candiolo (Torino), coordinati dal direttore scientifico Paolo Comoglio.

Un gene indispensabile per la formazione dell'embrione che, risvegliandosi in età adulta, sembra essere tra i più importanti fattori che governano la cosiddetta crescita invasiva. "In mezzo ai tanti geni che in una cellula tumorale sono fuori dalla norma, la scoperta di quelli che svolgono il ruolo di 'leader', sono cioè indispensabili per la formazione del tumore e/o delle metastasi, non è una pura curiosità accademica" spiega Paolo Comoglio. "Riconoscerli significa avere un bersaglio preciso contro cui indirizzare le nuove terapie, dette 'mirate', che possono essere inibitori specifici di natura chimica o biologica".

E in tal modo bloccare i meccanismi indispensabili alla vita della cellula tumorale. Nel caso del gene MET, non si è perso tempo. Farmaci mirati sono già stati messi a punto e si stanno sperimentando in trials clinici che coinvolgono pazienti con cancro metastatico in fase avanzata che esprima questo specifico bersaglio.

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Il semaforo del cancro

Collegate al gene MET, all'Istituto di ricerca sul cancro di Candiolo, anche grazie ai finanziamenti AIRC, sono state individuate altre molecole fondamentali per la formazione delle metastasi.

Forse non tutti sanno che le cellule comunicano tra loro, in un fitto fraseggio costituito per lo più da proteine prodotte in risposta a cambiamenti nell'ambiente circostante o all'attivazione di determinati geni. Tra questi messaggi ce ne sono alcuni, noti da tempo, che invitano a replicarsi, per esempio in risposta a un danno da riparare -chiamati "fattori di crescita" - e altri, di più recente scoperta, che controllano la migrazione cellulare, per esempio per raggiungere una sede lesionata.

"Li abbiamo battezzati semaforine" continua Luca Tamagnone, allievo del ricercatore torinese, "perché hanno esattamente la stessa funzione di un semaforo. Nei tumori è come se fosse sempre acceso il verde: uno dei nostri obiettivi è cercare di modificare questo segnale perché si trasformi in un ordine di stop". Le semaforine non danno il via libera solo alle cellule tumorali: la loro attivazione facilita anche la formazione di nuovi vasi sanguigni, un fenomeno fondamentale per la crescita del tumore primitivo e per l'attecchimento di nuove metastasi.

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Tagliare i rifornimenti può essere un'arma a doppio taglio

L'idea era tanto geniale da sembrare ovvia: perché le cellule neoplastiche staccate dal tumore primitivo possano stabilirsi e crescere in altre sedi, è essenziale che formino intorno a sé una rete di vasi sanguigni sufficiente ad apportare il necessario fabbisogno di ossigeno e sostanze nutritive, attraverso il fenomeno dell' angiogenesi.

Per fare questo occorrono sostanze dette "proangiogeniche", cioè fattori che facilitano la crescita di nuovi vasi, come il fattore di crescita vascolare endoteliale, in sigla VEGF. Contro VEGF è stato introdotto uno dei primi farmaci antiangiogenici, seguito da diversi altri utilizzati nelle fasi avanzate di diverse forme di cancro. Eppure, anche in questo ambito, il cancro riserva sempre sorprese.

"C'è il sospetto che a volte questi prodotti, invece di impedire la formazione di metastasi, le possano favorire" interviene Alberto Amadori, ricercatore dell'Università di Padova. "Le cellule tumorali, affamate e prive di ossigeno, potrebbero essere spinte a cercare altrove quel che manca loro nella sede di origine" spiega lo studioso.

In un recente lavoro pubblicato su Cancer Cell dai ricercatori di Candiolo, è stato dimostrato che la mancanza di ossigeno induce le cellule a esprimere e ad attivare il gene MET, il quale a sua volta, insieme ad altri fattori, innesca il programma di crescita invasiva. "Uno studio clinico in corso suggerisce che il gene MET attivi il programma della coagulazione, e favorisca la formazione di depositi di fibrina che fanno da punti di ancoraggio per la migrazione delle cellule tumorali (vedi figura)" sottolinea Comoglio.

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Rinforzare il tumore?

Insomma, c'è sempre un'altra faccia della medaglia e occorre avere sempre la mente aperta a nuove prospettive. Una ricerca appena pubblicata su Developmental Cell da Elisabetta Dejana, responsabile del programma di ricerca sull'angiogenesi dell'IFOM Istituto FIRC di oncologia molecolare e docente di patologia generale presso l'Università degli studi di Milano, potrebbe capovolgere l'approccio seguito finora.

I ricercatori milanesi hanno individuato i fattori che rendono anomala, fragile e irregolare la rete vascolare del tumore. "Non vogliamo sfruttare questa debolezza del tumore, ma paradossalmente correggerla" spiega la ricercatrice. "La fragilità e l'irregolarità di queste strutture favoriscono infatti travasi ed emorragie, e quindi la diffusione delle cellule tumorali al di là della loro sede iniziale. Inoltre, ripristinando un normale flusso sanguigno può essere più facile anche far pervenire i farmaci all'interno del tumore" conclude la studiosa.

Le prime sperimentazioni della nuova strategia avverranno nei confronti del melanoma, ma riguarderanno in seguito anche il tumore della mammella e del pancreas.

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Prima di tutto, tagliare i ponti

Il primo passo per la formazione della metastasi è che, nella sua crescita vorticosa, la cellula tumorale riesca a staccarsi dalla massa originaria.

Questa considerazione intuitiva è alla base di una serie di studi che fin dagli anni Settanta e Ottanta si sono concentrati sulle molecole di adesione che, come una sorta di colla, tengono attaccate le cellule tra loro. Questa linea di ricerca si concentra soprattutto sullo studio delle integrine, recettori presenti sia sulle cellule tumorali sia su quelle dei vasi e dei tessuti circostanti, ritenute responsabili della migrazione, invasione, proliferazione e sopravvivenza delle cellule metastatiche.

In alcuni tumori una maggiore espressione di queste sostanze è stata associata a una più rapida evoluzione della malattia e a una ridotta sopravvivenza del paziente. Sono stati messi a punto farmaci per bloccarle, ancora in fase sperimentale, soprattutto contro il glioblastoma. "Il limite di questo approccio è che le integrine sono proteine strutturali ampiamente utilizzate anche dalle cellule normali", commenta Comoglio, "la sfida è individuare e colpire bersagli specifici del tumore in modo da risparmiare i tessuti sani".

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Non contiamo troppo sugli alleati interni

Tutti i tentativi di rinforzare le difese dell'organismo contro il tumore, perché sia il sistema immunitario a intercettare le cellule metastatiche e distruggerle, non hanno dato finora i risultati che si aspettavano.

Sono decenni che si parla di vaccini contro il cancro; tuttavia anche il primo prodotto approvato a questo scopo dalla Food and Drug Administration statunitense per il tumore avanzato della prostata sta dando risultati interlocutori.

"Se il tumore cresce e le metastasi ci sono è perché il sistema immunitario ha fallito" ammette Comoglio, un tempo tra i primi studiosi impegnati nella ricerca della via immunologica alla cura della malattia. Ci sono ancora vari gruppi che stanno cercando di sensibilizzare le difese immunitarie contro le componenti di questo o quel tumore. Molti studi sono in corso, anche in Italia, soprattutto contro il melanoma.

Ma per ora nessuna delle sostanze o delle procedure sotto esame ha ancora dimostrato sicurezza ed efficacia sufficienti.

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Tante cellule in viaggio, poche le colpevoli

"Per formare una metastasi non basta che una cellula si stacchi dal tumore primitivo ed entri nel circolo sanguigno" prosegue Comoglio. "Anzi, si calcola che ogni giorno milioni di cellule facciano 'il grande salto'; eppure quelle che riescono a dare origine a una metastasi sono pochissime, poche unità".

Questa discrepanza tra il numero di cellule che passa in circolo e il numero di quelle che danno effettivamente vita a una metastasi ha fatto capire agli scienziati che il punto cruciale non è tanto la capacità delle cellule di stare attaccate le une alle altre, dovuta appunto alle molecole di adesione. "Molti studiosi ritengono che sia più critico individuare le caratteristiche di quelle poche cellule che, tra le tante che si staccano, sono capaci di stabilirsi in una sede diversa da quella di origine" afferma lo studioso piemontese.

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Occhi puntati sulle staminali

"L'ipotesi più probabile, allo stato attuale delle conoscenze, è che le vere responsabili del fenomeno di diffusione delle metastasi siano le cellule staminali contenute nel tumore" aggiunge Comoglio.

"Certamente intervengono anche altri fattori, come la capacità di staccarsi dal tessuto di origine, di penetrare in altri, di far crescere intorno a sé una rete di nuovi vasi sanguigni, ma tutto questo non basterebbe a far nascere una metastasi se non ci fossero cellule staminali capaci di crescere illimitatamente e di resistere alle aggressioni esterne. Comprese, purtroppo, molte forme di chemio e di radioterapia".

D'altra parte, le cellule staminali non fanno che rispondere al loro compito naturale: per costituire una riserva in grado di sostituire altre cellule danneggiate devono essere per forza più resistenti e mobili. Una dote che si rivolta contro l'organismo quando, invece di contribuire alla crescita dell'embrione o alla riparazione dei tessuti, le cellule staminali sono coinvolte nel cancro.

Ultimamente questa teoria ha avuto nuova conferma da un lavoro di ricercatori dell'IEO, dell'IFOM e dell'Università degli studi di Milano, pubblicato su Cell. Gli studiosi milanesi coordinati da Pier Paolo Di Fiore e Pier Giuseppe Pelicci hanno identificato un marcatore specifico per le cellule staminali nel tumore del seno e dimostrato che dal loro numero dipende l'aggressività della malattia. "Non è un caso" aggiunge Comoglio, "che in un melanoma circa la metà delle cellule siano staminali, mentre in altri tumori che danno meno facilmente metastasi questa componente è in una percentuale inferiore al cinque per cento".

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Anche le metastasi si possono curare

Se è vero che l'aggressività del tumore, nella maggioranza dei casi dipende dalle metastasi, va anche detto che una localizzazione secondaria del tumore oggi non è più una condanna, come poteva essere considerata vent'anni fa.

"Per esempio, le metastasi che arrivano al fegato provenienti dall'intestino, hanno alte probabilità di essere guarite" sostiene Vincenzo Mazzaferro, direttore dell'Unità operativa di chirurgia dell'apparato digerente e trapianto di fegato dell'Istituto nazionale dei tumori di Milano. "Le loro cellule sono molto simili a quelle del tumore al seno nei linfonodi ascellari: se alla completa asportazione chirurgica si associano i farmaci adatti, le possibilità di estirparle completamente sono elevate".

Un risultato meno facile da perseguire quando la malattia ha origine in organi diversi da quelli intestinali. "L'opportunità di un intervento chirurgico in questi casi va soppesata di volta in volta" prosegue il chirurgo, pioniere dei trapianti di fegato in campo oncologico. "Talvolta può essere più opportuno limitarsi all'uso dei farmaci ed eventualmente cercare di eliminare le metastasi con metodi meno invasivi e più tollerati dal malato".

Attraverso un ago si può far giungere in prossimità della lesione una fonte di calore, di freddo, di microonde o di sostanze chimiche come l'alcol che distruggono la metastasi in maniera localizzata.

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Le novità che aiutano

"Le nuove tecnologie ci aiutano molto in questo" aggiunge Mazzaferro, "perché l'operazione può essere guidata attraverso la cosiddetta 'navigazione virtuale' da tutte le immagini degli esami precedenti di quel particolare paziente memorizzate all'interno dell'ecografo.

In questo modo ci si può orientare meglio nell'anatomia specifica di quel determinato individuo, riconoscere anche piccoli cambiamenti che potrebbero indicare una ripresa della malattia in fase iniziale, ridurre il rischio di effetti indesiderati - per esempio di tipo emorragico - perché sappiamo esattamente dove si trovano i vasi sanguigni del malato, anche nell'eventualità che siano disposti in maniera particolare".

La cura, poi, , soprattutto con i nuovi farmaci mirati, permette di eliminare le cellule tumorali più di quanto si potesse inizialmente sperare. "A questo punto, se rimane solo la localizzazione al fegato, l'opportunità di eliminarla con un intervento chirurgico si può rivalutare" conclude Mazzaferro.

Passaggi obbligati?

Fegato e polmone sono le sedi predilette delle metastasi. Ciò si verifica perché sono organi costruiti come filtri in cui passa continuamente una grande quantità di sangue.
È più facile quindi che le cellule tumorali in circolo restino intrappolate tra le maglie di questi tessuti. Il fegato, in particolare, si trova immediatamente a valle dell'intestino, per cui le cellule provenienti da tenue e colon devono necessariamente attraversarlo prima di andare oltre. In altri casi sono le vie linfatiche a trasportare le cellule tumorali e a determinarne la destinazione finale.
Ci sono però tumori che hanno preferenze indipendenti dalle posizioni anatomiche: quelli della mammella e della prostata, per esempio, danno spesso metastasi alle ossa. Entrano quindi in gioco altri fattori, che i ricercatori stanno cercando di capire studiando le molecole che le cellule espongono sulla loro superficie e che, come calamite, le rendono più o meno affini all'uno o all'altro tessuto.

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Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico

Ultimo aggiornamento martedì 13 novembre 2012.

Autore: Roberta Villa

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