Leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia che si sviluppa nel midollo osseo e progredisce velocemente. Proprio per la velocità di progressione è detta acuta.

Il midollo osseo è un tessuto spugnoso e complesso, ricco di cellule e nutrienti, contenuto all'interno delle estremità delle ossa lunghe e nelle ossa brevi e piatte (è anche detto midollo rosso). La componente principale del midollo osseo è il tessuto ematopoietico, dove hanno origine le cellule immature, dette cellule staminali, da cui si sviluppa la parte corpuscolata del sangue, ovvero globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

Se nel percorso che porta le cellule staminali a diventare globuli bianchi maturi si verificano errori o mutazioni, possono trasformarsi in cellule tumorali, o blasti leucemici, che si accumulano progressivamente nel midollo osseo ostacolando la produzione di cellule sane. L’insieme di queste trasformazioni dà origine alla leucemia mieloide acuta (LMA).

L'oncologo pediatra Andrea Biondi parla della leucemia mieloide acuta e dei progressi della ricerca su questa malattia.

In base agli ultimi dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM), per il 2024 si sono stimati poco più di 2.000 nuovi casi di leucemia mieloide acuta in Italia: 1.200 tra gli uomini e 900 tra le donne.

La malattia è più frequente negli uomini che nelle donne e negli adulti con più di 60 anni. Prima dei 45 anni è poco comune, ma può colpire anche i bambini. Nel nostro Paese rappresenta circa il 13% delle leucemie diagnosticate in età compresa tra 0 e 14 anni.

In generale, la leucemia mieloide acuta rappresenta il 25% di tutte le leucemie nell’adulto, e, in Italia, la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è di circa il 30%.

Alcuni fattori legati agli stili di vita, come per esempio il fumo di sigaretta, aumentano il rischio di sviluppare la LMA, mentre tra i fattori di rischio ambientali si può includere l’esposizione a sostanze come il benzene e i suoi derivati, utilizzati nell'industria chimica e nelle raffinerie. Possono far aumentare il rischio anche alcuni trattamenti oncologici, come i farmaci alchilanti e quelli a base di platino utilizzati per la chemioterapia, e le radiazioni usate nella radioterapia.

Come per altri tipi di tumori, anche per la LMA sono stati identificati fattori di rischio non modificabili, sui quali non è possibile intervenire: tra questi ricordiamo l'essere maschio e avere un'età superiore ai 60 anni e la familiarità. Possono infatti aumentare il rischio anche alcune malattie genetiche ereditarie come l’anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom, l’atassia-teleangiectasia, la sindrome di Li-Fraumeni, la neurofibromatosi e altre patologie. Inoltre, questo tumore è associato ad alcune anomalie cromosomiche, come quelle che causano la sindrome di Down e la trisomia del cromosoma 8, e a malattie del sangue, tra cui i disturbi mieloproliferativi cronici e la sindrome mielodisplastica.

A partire dal sistema di classificazione Franco-Americano-Britannico (FAB), introdotto negli anni Settanta e basato esclusivamente su criteri morfologici, la classificazione delle leucemie mieloidi acute ha subito un’evoluzione significativa. L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha progressivamente integrato parametri citogenetici e molecolari, con l’obiettivo di migliorare diagnosi e terapie.

L’ultima classificazione pubblicata nel 2022 dall’OMS ha introdotto una maggiore integrazione tra aspetti morfologici, alterazioni genetiche e molecolari, ampliando alcune categorie e ridefinendo alcune soglie diagnostiche.

Questa classificazione suddivide le LMA in 3 categorie principali:

1. Leucemia mieloide acuta con anomalie genetiche definite
2. Leucemia mieloide acuta definita dalla differenziazione
3. Sarcoma mieloide

Una delle principali novità riguarda la percentuale di blasti leucemici necessaria per stabilire se si tratti di una LMA. Tuttavia, in presenza di specifiche alterazioni genetiche la diagnosi può essere formulata anche con una quota di blasti inferiore al tradizionale 20%.

Parallelamente alla classificazione dell’OMS, un gruppo internazionale di esperti – composto da patologi, ematologi, oncologi, genetisti e bioinformatici – ha sviluppato l’International Consensus Classification (ICC) delle neoplasie mieloidi e delle leucemie acute. Questa classificazione è basata su un approccio multiparametrico, fondato sull’evidenza accumulata. L’obiettivo dei proponenti è introdurre nuove entità diagnostiche, oltre a criteri più precisi per le categorie esistenti. Sebbene l’OMS resti il riferimento ufficiale a livello globale, l’ICC offre un contributo rilevante per la pratica clinica e la ricerca traslazionale, promuovendo una visione aggiornata e condivisa a livello internazionale.

Anche la classificazione ICC prevede la formulazione della diagnosi di LMA in alcune sottocategorie con quota di blasti leucemici uguale o superiore al 10% invece del tradizionale 20%. Inoltre, introduce la definizione di MDS/AML nei casi in cui la quota blastica è compresa tra il 10 e il 20%.

I sintomi della LMA si manifestano precocemente e di solito la diagnosi viene effettuata poco dopo la loro comparsa. Tali sintomi sono spesso non specifici, come per esempio stanchezza, perdita di appetito, sudorazione notturna e febbre. In seguito, possono manifestarsi spossatezza e pallore legati all'anemia, un aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi normali, e inoltre sanguinamenti frequenti, anche a livello gengivale o nasale, legati alla carenza di piastrine. Tra i sintomi sistemici sono frequenti dolori muscolari e osteo-articolari diffusi, senso di malessere generale e perdita di peso. Inoltre, se la malattia si è diffusa in altri organi, si nota un ingrossamento di milza, fegato e linfonodi e, se è stato raggiunto anche il sistema nervoso, possono verificarsi mal di testa e altri sintomi e segni neurologici.

Purtroppo, non esiste al momento una vera e propria prevenzione primaria assoluta. La maggior parte dei casi insorge infatti in assenza di fattori di rischio noti o modificabili. L’unica possibile prevenzione della LMA consiste nell’evitare i fattori di rischio noti, evitando di fumare di esporsi a radiazioni e alle sostanze chimiche sopra citate.

Il primo passo di fronte a un sospetto di LMA è chiedere al medico una visita specialistica ematologica. Nel corso di tale visita verranno valutati l’anamnesi familiare e i sintomi presentati dal paziente. Inoltre, verrà effettuata la valutazione clinica per verificare la presenza di segni che potrebbero far sospettare la malattia (ingrossamento di organi addominali, segni di sanguinamento, lividi o infezioni eccetera) e verranno prescritti esami di laboratorio. Si procede quindi all’esame al microscopio della morfologia delle cellule in un campione di sangue, per determinarne il numero e la forma. La leucemia causa infatti anemia, un basso numero di piastrine e l’aumento o la diminuzione dei globuli bianchi, che spesso possono anche mostrare anche alterazioni morfologiche. Se il sospetto di leucemia viene confermato, si procede in genere con il prelievo di una piccola parte di midollo osseo (ago aspirato midollare e biopsia midollare) che verrà successivamente analizzato al microscopio. Attraverso l’uso del citofluorimetro, potranno essere identificati i marcatori presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Si potrà così distinguere tra leucemia di derivazione dalla linea mieloide (LMA) e linfoide (leucemia linfoide acuta, LLA). Tramite test molecolari e citogenetici è poi possibile caratterizzare in modo più preciso il tipo di leucemia e individuare la presenza di eventuali mutazioni e/o anomalie ai cromosomi.

Gli esami di diagnostica per immagini come raggi X, TC, PET, ecografia e risonanza magnetica in genere sono utilizzati per determinare la presenza di infezioni o di altri segni della leucemia e possono aiutare a capire quanto la malattia è diffusa.

In genere la LMA è una malattia per definizione sistemica, cioè diffusa a tutto l’organismo; perciò, non evolve come i tumori solidi dalla malattia localizzata a quella metastatica. La classificazione della sua evoluzione, per stadi di gravità, caratteristiche molecolari e velocità di riproduzione delle cellule, è in ogni caso fondamentale per scegliere i trattamenti più precisi e mirati e per definire la prognosi. Tale classificazione si basa su criteri specifici, definiti dall’OMS, come descritto nella sezione "Tipologie" di questa scheda.

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori e, in primo luogo, dalle caratteristiche della malattia e da quelle del paziente.

In linea generale la chemioterapia resta il trattamento di prima scelta. Si comincia con una fase di induzione che ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche (blasti) presenti nel sangue e nel midollo osseo e di consentire a quest’ultimo di riprendere a produrre cellule sane a livelli normali. Una volta ottenuta la cosiddetta remissione completa – con presenza di meno del 5% di blasti nel midollo, un numero di cellule del sangue normale e nessun segno clinico di leucemia – si passa alla fase di consolidamento che ha lo scopo di rafforzare i risultati ottenuti nella prima fase, eliminando anche le ultime cellule tumorali eventualmente rimaste. I farmaci chemioterapici utilizzati per la fase di induzione sono in genere gli stessi utilizzati anche per il consolidamento, anche se in dosaggi e schemi differenti. A oggi sono disponibili diversi schemi di trattamento che prevedono la somministrazione di farmaci usati da tempo nella pratica clinica, ma anche di nuovi farmaci recentemente approvati e protocolli clinici sperimentali.

Una varietà distinta di LMA è la leucemia acuta promielocitica (LAP), in cui si utilizzano farmaci particolari come l'acido all-trans retinoico (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO), non usati per le altre forme di LMA. Nella maggior parte dei pazienti affetti da LAP è possibile ottenere la guarigione utilizzando questi farmaci, senza dover ricorrere alla chemioterapia convenzionale.

Dopo la terapia di consolidamento è possibile procedere con un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La scelta di procedere con il trapianto dipende dal paziente (è indicato soprattutto nei pazienti più giovani), dalle caratteristiche della malattia, dai fattori prognostici e dalla disponibilità di un donatore. Le cellule staminali possono essere prelevate dal sangue o dal midollo osseo dello stesso paziente (trapianto autologo) o di un donatore (trapianto allogenico) o possono derivare dal sangue del cordone ombelicale. Grazie al trapianto è possibile somministrare dosi più elevate di chemioterapia, aumentando la probabilità di distruggere tutte le cellule tumorali. Il midollo danneggiato dalla chemioterapia verrà poi sostituito da quello introdotto con il trapianto.

Il trapianto allogenico da donatore familiare o non familiare ha lo scopo, in alcuni tipi di leucemie particolarmente aggressive, di aumentare la probabilità di guarigione utilizzando oltre alla chemioterapia anche la radioterapia e soprattutto l’attività delle cellule immunitarie del donatore allo scopo di ridurre la possibilità che la malattia si ripresenti (recidiva di malattia).

Negli anziani o nei pazienti che non tollerano alte dosi di chemioterapia, ma con leucemia ad altro rischio di recidiva, è possibile, in casi selezionati, procedere con una forma di trapianto allogenico detto non-mieloablativo o a intensità ridotta o mini-trapianto. In questo caso si utilizza una chemioterapia a bassa dose e si sfrutta la capacità delle nuove cellule trapiantate di innescare reazioni immunitarie contro le cellule tumorali.

Altri approcci per curare la LMA che hanno un impiego più limitato sono per esempio la radioterapia, che può essere a volte utilizzata prima del trapianto di cellule staminali o per ridurre alcune masse tumorali se la chemioterapia non funziona.

Nei pazienti anziani che hanno una LMA, spesso non è possibile usare la chemioterapia perché troppo aggressiva e rischiosa per l’organismo. In questi casi è previsto l’utilizzo di una combinazione di due farmaci: azacitidina e venetoclax.

L’azacitidina è un farmaco che agisce “riattivando” i meccanismi naturali della cellula, spingendola a maturare o a morire invece di continuare a crescere in modo anomalo. Il venetoclax, invece, blocca una proteina che normalmente protegge le cellule leucemiche dalla morte: togliendo questa protezione, le cellule malate diventano più sensibili e muoiono più facilmente.

Quando si usano in combinazione, questi 2 farmaci si potenziano a vicenda agendo più efficacemente rispetto all’azacitidina da sola, che ormai viene riservata solo a pazienti anziani o con condizioni fisiche molto compromesse.

Questa combinazione rappresenta oggi lo standard di cura nel paziente anziano, perché porta più frequentemente la malattia in remissione e migliora la prospettiva di vita, pur essendo in generale più tollerabile della chemioterapia.

Nel corso del trattamento antileucemico si può fare ricorso anche a terapie di supporto (trasfusioni di globuli rossi e concentrati di piastrine o trattamenti con antibiotici e antifungini) allo scopo di contrastare l'anemia, le emorragie e le infezioni. Queste terapie spesso rappresentano l'unica forma di trattamento nei pazienti particolarmente anziani e fragili.

È importante ricordare che la ricerca nel trattamento della LMA non si ferma. Dal 2017 in poi, infatti, sono stati approvati dagli enti regolatori europei e americani nuove categorie di farmaci per la LMA come gli inibitori tirosin-chinasici (anti FLT3), gli inibitori di IDH1 e gli anticorpi monoclonali diretti contro molecola di superficie (CD33).