La viroterapia è in grado di curare i tumori?

• La viroterapia, un metodo sperimentale entrato nella pratica clinica solamente contro alcuni tipi di tumori, sfrutta la capacità di alcuni virus di infettare le cellule cancerose e distruggerle attivando il sistema immunitario contro la malattia.
• Finora le sperimentazioni della viroterapia, prevalentemente di laboratorio e in piccola parte cliniche, hanno ottenuto risultati incoraggianti, ma limitati.
• La possibile applicazione clinica su larga scala presenta problemi biologici su cui gli scienziati stanno ancora lavorando, tra cui superare la variabilità genetica dei tumori. Inoltre, esistono ostacoli produttivi e normativi.
• Negli ultimi anni, la ricerca si è concentrata soprattutto sull’uso combinato dei virus oncolitici con altre terapie, come l’immunoterapia, con risultati promettenti, ma ancora in fase di studio. Ciò nonostante, su internet si trova in commercio una preparazione del virus ECHO-7, nota con il nome di Rigvir, approvata solo dalle autorità sanitarie della Lettonia e di alcuni Paesi dell’Europa dell’Est, che viene proposta come terapia contro il melanoma e molti altri tipi di tumore.
• A oggi non esistono risultati di studi che, condotti seguendo le norme internazionali di una ricerca scientifica rigorosa, permettano di affermare che le preparazioni viroterapiche vendute online siano sicure ed efficaci contro alcun tipo di tumore.

L’interesse per l’utilizzo di virus contro i tumori è iniziato nei primi anni del Novecento. Il primo caso documentato di una regressione tumorale dopo un’infezione virale simile all’influenza si è verificata in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica, un episodio che ha dato il via a sperimentazioni con diversi virus, tra cui flavivirus, adenovirus e virus dell’epatite. Tuttavia, se da un lato i risultati delle sperimentazioni mostravano il potenziale terapeutico della viroterapia, dall’altro lato hanno sollevato preoccupazioni dal punto di vista della sicurezza, dato che spesso potevano aggravare le condizioni di salute del paziente.

Altre evidenze a favore di queste terapie provengono da alcuni studi condotti in Italia, in particolare dalle sperimentazioni condotte dallo scienziato Nicola Di Pace, che fu uno dei primi a documentare la regressione di tumori della cervice uterina a seguito della vaccinazione antirabbica. In studi successivi, risalenti agli anni Cinquanta, si era osservato che in alcune pazienti la massa tumorale si rimpiccioliva in seguito a un’infezione virale. L’ingegneria genetica e in particolare le tecnologie di editing genomico hanno poi permesso ai ricercatori di modificare i genomi dei virus e di migliorare così anche la sicurezza della viroterapia.

Negli anni Sessanta del Novecento, la virologa lettone Aina Muceniece aveva osservato che alcuni echovirus erano in grado di infettare e distruggere le cellule di melanoma. Uno di questi virus, ECHO-7, era stato somministrato a pochi pazienti con tumore in stadio avanzato, mostrando, in alcuni casi, una regressione della malattia, senza pericoli per i pazienti. I presunti effetti benefici di tale virus erano tuttavia molto limitati e, per questo motivo, era stato proposto di usare ECHO-7 solo in seguito alla rimozione chirurgica della massa tumorale. Dopo anni di disinteresse per quest’ambito di ricerca, negli anni Novanta gli studi di Aina Muceniece sono tornati in auge. Nel 2004, in Lettonia, senza che ci fossero stati sostanziali progressi nella ricerca, è stato rilasciato un brevetto nazionale per l’uso di ECHO-7 con il nome commerciale Rigvir, in omaggio alla città di Riga, la capitale della Lettonia.

Nonostante la crescente attenzione mediatica, l’efficacia di Rigvir non è sostenuta da evidenze scientifiche rigorose. Le pubblicazioni esistenti, infatti, riportano soltanto osservazioni effettuate in studi retrospettivi su campioni di pazienti numericamente esigui e quindi non significativi dal punto di vista statistico. Inoltre, tali studi sono spesso stati condotti su pazienti che assumevano contemporaneamente altri farmaci, rendendo difficile attribuire eventuali miglioramenti al solo preparato con ECHO-7.

A oggi mancano ancora del tutto studi clinici di fase 3 su questa terapia, un requisito standard per richiedere l’approvazione all’uso clinico e alla commercializzazione di qualsiasi trattamento o farmaco alle agenzie regolatorie: la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti e l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) nell’Unione europea. Dunque, questa strategia terapeutica viene spacciata come miracolosa all’interno di gruppi online e sui social network, nonostante non sia mai stata approvata da nessuna di queste 2 agenzie regolatorie. Ciò nonostante, in Lettonia è stata rilasciata un’autorizzazione all’uso del farmaco solamente per il trattamento del melanoma, anche se è noto che nel Paese il trattamento è utilizzato anche “off-label”, ossia al di fuori delle condizioni autorizzate, per altri tipi di tumore come quello del seno, del polmone e della prostata, senza alcuna evidenza scientifica. Le guarigioni spesso raccontate online riguardano frequentemente pazienti operati chirurgicamente per melanomi in stadio iniziale. In questi casi è l'intervento chirurgico a essere risolutivo e non la viroterapia. Tuttavia, la propaganda in rete spinge molti pazienti a recarsi in Lettonia per poter essere curati, nell’illusione che il trattamento possa dare gli effetti dichiarati. Per questo motivo, nel 2017 l'Associazione italiana di oncologia medica (AIOM) ha espresso la propria forte preoccupazione al Ministero della salute riguardo alla commercializzazione di Rigvir in Europa.

Come spesso accade nel caso delle cure non basate su evidenze scientifiche, anche in questo caso vi è un nucleo di verità intorno alla quale è stata costruita la “bufala”.

Esistono davvero alcuni virus, detti oncolitici, che possono infettare e distruggere le cellule tumorali perché queste hanno perso parte dei normali meccanismi di difesa antivirale. Un esempio di virus che infetta principalmente le cellule tumorali è il virus della parotite (orecchioni) mentre altri virus, come quello del morbillo, possono essere modificati in laboratorio affinché infettino con maggiore probabilità le cellule tumorali. L’obiettivo della viroterapia oncolitica è utilizzare dei virus per distruggere il cancro e stimolare una risposta del sistema immunitario contro il tumore.

La messa a punto della viroterapia oncolitica non è semplice. Infatti, è necessario selezionare un virus che, per sua natura o dopo essere stato modificato, risulti attenuato, ossia sia incapace di provocare i gravi danni tipici dell’infezione virale. Si modifica quindi geneticamente il virus per far sì che riconosca le cellule tumorali bersaglio, le raggiunga, riesca a penetrarvi e a moltiplicarsi all’interno, provocare la distruzione delle cellule tumorali e scatenare una risposta immunitaria.
Il virus, opportunamente modificato in modo che possa riconoscere e penetrare nelle cellule tumorali, agisce su di esse e le trasforma da uno stato immunologicamente “freddo”, ovvero poco riconoscibile dal sistema immunitario, a “caldo”, ossia più facilmente attaccabile da anticorpi e linfociti. Ma non solo. I virus oncolitici possono anche riuscire a influire sul microambiente tumorale e, in alcuni casi, contribuire a ridurre il rischio di recidive e di metastasi, anche se questi effetti sono ancora oggetto di studio.

Per curare un melanoma è possibile iniettare il virus opportunamente modificato direttamente nella massa tumorale. Per trattare invece un tumore che si sviluppa all’interno del corpo e ha disseminato metastasi è necessario invece somministrarlo all’intero organismo. Un virus iniettato in vena viene subito catturato dai linfociti e per questo motivo è necessario che sia stato prima modificato in laboratorio per impedire la neutralizzazione da parte dei meccanismi di difesa.

Ovviamente esistono dei rischi legati all’utilizzo dei virus a scopo terapeutico. Si tratta infatti di microrganismi che hanno la capacità di mutare anche rapidamente nel tempo. Non è per questo possibile escludere che un virus iniettato in un paziente acquisisca di nuovo la capacità di provocare i danni tipici dell’infezione virale. La somministrazione di farmaci assieme ai virus per potenziarne la diffusione potrebbe, inoltre, favorire l’infezione anche delle cellule sane. Le concentrazioni di virus necessarie a distruggere il tumore sono, peraltro, probabilmente molto alte e possibilmente tossiche per l’organismo. Anche la manipolazione genetica dei virus potrebbe portare a tossicità inattese. Malgrado le domande ancora aperte, la ricerca ha già contribuito a ridurre parte di questi rischi, al fine di rendere questi trattamenti il più possibile sicuri.

Le sperimentazioni cliniche in corso sono numerose. Risultati promettenti sono stati raggiunti contro il melanoma iniettando direttamente nel tumore un herpes virus geneticamente modificato. Oltre a distruggere le cellule tumorali, il virus terapeutico contiene il gene per una proteina specifica, chiamata GM-CSF, che agisce come una citochina in grado di attivare le cellule del sistema immunitario. L’FDA e L’EMA nel 2015 hanno approvato, in base ai risultati solidi di alcuni studi clinici, tra cui l’OPTimM, una terapia sicura ed efficace contro il melanoma non operabile metastatico, dal nome commerciale Imlygic. Tale trattamento prevede l’utilizzo del virus modificato dell’herpes simplex di tipo 1 (talimogene laherparepvec o T-VEC). Questa terapia può essere somministrata negli Stati Uniti e in Europa, ma non rientra tra i farmaci erogabili a carico del Servizio sanitario nazionale italiano.

L’agenzia regolatoria giapponese, nel 2021, ha approvato la viroterapia con herpes simplex di tipo 1, chiamata teserpaturev (Delyact) per trattare recidive di glioblastoma, un tumore cerebrale ancora poco curabile. I risultati di alcuni studi hanno definito il trattamento sicuro e riportato un aumento della sopravvivenza nei pazienti affetti da questo tumore cerebrale. Questi esempi mostrano che la viroterapia può avere applicazioni cliniche reali, ma per il momento limitate a contesti specifici e spesso in associazione con altri trattamenti.

Tuttavia, i risultati molto limitati di questi studi sono stati spesso distorti dai media, e qualcosa di analogo è accaduto nel caso dello studio sull’utilizzo del virus del morbillo come virus oncolitico. Ricercatori della Mayo Clinic hanno studiato un virus del morbillo geneticamente modificato affinché infettasse selettivamente le cellule di midollo osseo al fine di trattare due pazienti colpite da mieloma multiplo metastatico in stadio molto avanzato. In tali pazienti la somministrazione di dosi massicce del virus modificato (equivalenti a 10 milioni di dosi vaccinali) ha portato a una regressione tumorale della malattia, che però è stata solo temporanea. L’informazione arrivata sui media era tuttavia completamente stravolta e in alcuni casi faceva credere che il virus del morbillo potesse curare i tumori, a differenza di quanto è accaduto nella sperimentazione.

Per questo è essenziale evitare semplificazioni e cercare di spiegare i fenomeni in maniera scientificamente fondata, semplice ed etica. Il virus utilizzato nelle sperimentazioni non è infatti quello comune, ma un ceppo modificato in laboratorio. Il trattamento ha inoltre richiesto dosi elevatissime ed è stato somministrato in pazienti privi di difese immunitarie contro il morbillo poiché non vaccinate. Condizioni, queste, non replicabili al di fuori di una sperimentazione clinica controllata. Sebbene incoraggianti, gli effetti terapeutici sono durati poco, mostrando che gli studi sull’uso del virus del morbillo geneticamente modificato contro il cancro sono ancora in fase preliminare e che per questo non può essere ancora considerato una terapia sicura, efficace e approvata da somministrare ai pazienti.

La ricerca sulla viroterapia oncolitica è molto attiva anche contro altri tipi di tumore, in alcuni studi in associazione ai trattamenti di immunoterapia, per esempio con l’utilizzo di terapie a base di cellule CAR-T, oltre che con la chemioterapia e la radioterapia. In alcuni studi ci combinazione della viroterapia con inibitori dei checkpoint immunitari o farmaci a bersaglio epigenetico i risultati hanno mostrato qualche efficacia nel miglioramento della selettività, una minor resistenza al trattamento e una riduzione dell’immunità tumorale.