La ricerca oncologica

La teoria evolutiva applicata al cancro

L'applicazione della teoria evolutiva allo studio dell'oncologia ha consentito di superare alcuni scogli teorici e ha portato ai primi risultati concreti

“Perché le balene non muoiono tutte di cancro?”, si è chiesto qualche anno fa il noto epidemiologo Richard Peto. In effetti, dal momento che nell’organismo umano vi sono decine di migliaia di miliardi di cellule (per l’esattezza 10 alla quattordicesina potenza) e che in ogni momento si verificano migliaia di mutazioni spontanee del DNA – tra cui alcune potenzialmente oncogene – si potrebbe pensare che grandi animali come le balene, che hanno un numero di cellule ancora più elevato, siano condannati inesorabilmente a morire di cancro. Eppure non è così.

E non bastano i meccanismi, di cui pure la natura ci ha dotato e che riparano gli errori del DNA o eliminano le cellule fallate, a spiegare questo mistero, dato che la loro efficienza è piuttosto bassa. Non solo: dal momento che non basta una sola mutazione per dar origine a un tumore, ma ne servono, secondo le teorie più accreditate, almeno sei nella stessa cellula, si potrebbe ritenere altrettanto valido il paradosso contrario, ovvero che la probabilità che si verifichino sei mutazioni concomitanti nella stessa cellula di un organismo complesso sono talmente piccole da rendere pressoché impossibile la comparsa di un tumore.

“È proprio partendo dalla consapevolezza di questi paradossi che la ricerca sul cancro ha cominciato a utilizzare lo studio dell’evoluzione per spiegare la comparsa e la sopravvivenza delle cellule tumorali nel corpo umano” spiega Gianfranco Peluso, direttore dell’Unità di nanotecnologie genetiche e terapia cellulare dell’Istituto per la biochimica delle proteine del CNR di Napoli.

“In sostanza è un errore considerare come causa unica del cancro la mutazione di un gene, perché per fare in modo che da questo primo evento si sviluppi effettivamente una malattia è necessario che l’ambiente interno all’organismo eserciti una pressione selettiva sulle diverse cellule, fino a selezionare quelle che, per qualche ragione, hanno un vantaggio rispetto alle altre e si riproducono in fretta”.

In pratica avviene all’interno del corpo umano ciò che avviene in natura a livello di specie animali e vegetali: esse si modificano e si adattano nel tempo all’ambiente in cui vivono, alle risorse di cui dispongono e alle altre specie con le quali interagiscono e la selezione naturale fa in modo che solo gli individui più adatti a un determinato contesto sopravvivano, a discapito dei più deboli. “La teoria dell’evoluzione applicata al cancro ha anche il vantaggio di decolpevolizzare il paziente per ciò che gli sta accadendo. Spesso i malati si chiedono: perché proprio a me? La risposta del medico è: perché ha subito una mutazione genetica.

La verità è che la mutazione da sola non basta, è necessaria ma non sufficiente. Bisogna che la spinta ambientale all’interno dell’organismo favorisca il cancro perché questo si sviluppi. La risposta corretta alla domanda ‘perché io?’ è, purtroppo, ‘per sfortuna’. Tutti noi siamo potenzialmente a rischio ma solo alcuni si ammaleranno”.

LE RICADUTE PRATICHE

Applicare la teoria dell’evoluzione allo studio dei tumori non è solo un esercizio filosofico, ma apre nuove prospettive di ricerca e nuovi approcci. Nel campo delle metastasi, l’analisi sulla base della teoria della selezione ha permesso, per esempio, di scoprire come e perché le cellule di un certo tumore vanno a colonizzare un certo tipo di organo lontano e non un altro, in relazione all’ambiente di cui hanno bisogno per esprimere al meglio le loro caratteristiche maligne.

Un altro campo di ricerca molto promettente è quello del cosiddetto imprinting ambientale: così come teorizzava lo stesso Darwin, alcune caratteristiche genetiche dell’ambiente primigenio da cui proviene un organismo si mantengono inalterate anche dopo il fenomeno di selezione, come una sorta di ‘peccato originale’. Le cellule tumorali, che nascono in un ambiente a basso contenuto di ossigeno, consumano zuccheri per nutrirsi con un processo metabolico particolare, che si chiama glicolisi aerobia.

Sono già in corso studi per mettere a punto farmaci in grado di bloccare la glicolisi aerobia e quindi di uccidere le cellule tumorali dovunque si trovino nell’organismo e qualunque caratteristica abbiano assunto nel frattempo.

LA MEDICINA DEL DIVENIRE

Il caso del cancro è il più eclatante, ma è chiaro che è possibile rileggere tutte le malattie dal punto di vista evoluzionistico. “Si parla oggi di medicina evoluzionistica, una medicina che si pone il problema delle cause remote che determinano la salute e la malattia” afferma Gilberto Corbellini, professore di storia della medicina presso l’Università La Sapienza di Roma.

“Il punto di vista evoluzionistico rifiuta l’idea, abbastanza diffusa tra i fisiologi e gli anatomisti, che il nostro corpo è costruito in maniera ottimale. In realtà, in quanto risultato del lavoro cieco della selezione naturale, siamo pieni di difetti, di imperfezioni: cominciando dai rischi del parto per arrivare alle lombosciatalgie, senza dimenticare l’inefficienza dei processi di riparazione del DNA, che mettono in moto la serie di eventi che portano al cancro”.

Da una prospettiva evoluzionistica, il tumore nel suo insieme può essere visto come una popolazione composta da tanti individui, le singole cellule, che competono tra di loro per lo spazio e le risorse, che devono sfuggire ai predatori (il sistema immunitario) e che, in alcuni casi particolari (le metastasi), lasciano la loro popolazione di origine per colonizzare altri ambienti, proprio come accade in natura tra le specie animali.

“Oggi il pensiero di Charles Darwin continua a essere largamente ignorato dai medici e nelle scuole che insegnano la medicina, ma non dalla ricerca biomedica, inclusa l’oncologia molecolare” spiega Corbellini. “Infatti, non solo è comunemente riconosciuto che l’origine del cancro è una conseguenza della naturale vulnerabilità dei nostri processi fisiologici, ma il principio darwiniano della selezione viene usato per spiegare la capacità delle cellule tumorali di evolvere verso una crescente malignità e sviluppare resistenza ai trattamenti.”

Per comprendere questi concetti, è necessario tener presente che le forze evolutive agiscono sulla ‘popolazione cancro’ a diversi livelli. Le cellule che compongono i tessuti sono infatti organizzate secondo precise regole di convivenza, come una vera comunità, ma può succedere che alcune di esse a un certo punto si trasformino e subiscano una mutazione. Questo evento non porta necessariamente al cancro: esistono mutazioni che non hanno alcun effetto (mutazioni silenti), altre che addirittura portano alla morte della cellula e altre ancora che vengono riconosciute ed eliminate dai meccanismi di riparazione cellulare.

Ci sono però mutazioni che conferiscono un vantaggio evolutivo alla cellula, ovvero la rendono più forte o comunque più adatta a vivere in un determinato contesto e, nel caso del cancro, spesso tali mutazioni sono a carico dei geni che controllano la crescita e la morte cellulare. Secondo le leggi della selezione naturale queste cellule mutate avranno la meglio su quelle non mutate. Ma cosa determina l’insorgere di una mutazione? Un’ipotesi sostiene che, come negli ecosistemi più grandi, anche nel tumore le mutazioni si presentino in maniera casuale, per errori nei meccanismi di replicazione del DNA, ma il caso da solo non basta a spiegare tutto. Occorre, come già detto, che giochino un ruolo anche gli stimoli esterni e l’ambiente in cui la cellula si trova.

LE RAGIONI DELLE RESISTENZE

Le terapie utilizzate nella cura del cancro a volte si rivelano inefficaci perché all’interno del tumore alcune cellule possono subire una mutazione che le rende resistenti al farmaco. Saranno proprio queste a essere selezionate, rendendo inutile la terapia.

“È del tutto coerente con la rappresentazione evoluzionistica il fatto che le diagnosi e gli interventi più precoci siano i più efficaci” afferma Corbellini, sottolineando l’importanza di agire prima che insorgano mutazioni che rendano la cellula resistente al trattamento. Non si può dunque parlare di tumore senza prendere in considerazione il microambiente che lo circonda. Le cellule cancerose interagiscono in modo continuo con l’ambiente esterno, vi si adattano o cercano di modificarlo a proprio vantaggio, per esempio costringendo le cellule circostanti a rilasciare fattori di crescita o stimolando la creazione di nuovi vasi sanguigni. Con le terapie è possibile però agire sull’ambiente in cui il tumore cresce e introdurre nuove forze evolutive per provocare una sorta di selezione artificiale.

“Esistono già diverse linee di ricerca e aspettative terapeutiche che sono coerenti con un approccio evolutivo” chiarisce Corbellini. “Se si riesce a impedire che il tumore induca cambiamenti nell’ambiente che ne favoriscono la proliferazione, si potrebbe arrivare a una condizione in cui il tumore c’è, ma non si sviluppa la malattia”. Inoltre, almeno in teoria, è possibile applicare terapie che mirano a selezionare solo le cellule sensibili ai farmaci o che modificano la competizione tra cellule cancerose e non cancerose. La strada da percorrere per riuscire a comprendere i meccanismi di origine e crescita del tumore è ancora lunga, ma la teoria evoluzionistica fornisce almeno un nuovo punto di vista.

“Conduce a pensare il cancro non come qualcosa di tragicamente eccezionale, ma come un rischio del tutto naturale che dipende dal fatto che siamo organismi multicellulari dove è statisticamente inevitabile che qualche elemento si ribelli” conclude Corbellini.