Tutti i legami di YAP, uno degli interruttori generali del cancro

Una sofisticata tecnica di analisi a tappeto del genoma ha permesso di tracciare una mappa dettagliata dei geni controllati da YAP, uno dei principali oncogeni umani, coinvolto nell'insorgenza di moltissime forme tumorali

C'è una cosa che molti tumori umani, e in particolare i più temibili, come quello del pancreas o certe forme di cancro al cervello o al seno, hanno in comune. Si tratta dell'attività di YAP, un gene che sta emergendo come uno degli interruttori più generali del cancro. Acceso lui, infatti, si accendono a cascata altri geni, e si sviluppa un tumore. Al contrario, in modelli sperimentali di laboratorio in cui YAP viene "spento", il tumore non cresce.

Grazie a un lavoro finanziato nell'ambito di un programma AIRC 5 per mille, e condotto da Francesca Zanconato dell'équipe di Michelangelo Cordenonsi e Stefano Piccolo dell'Università di Padova, ora sappiamo esattamente in che modo YAP svolge la sua funzione di interruttore e quali sono i geni che controlla. La scoperta, pubblicata sulla rivista Nature Cell Biology, apre la strada alla possibilità di mettere a punto nuove terapie antitumorali.

"YAP codifica per un fattore di trascrizione, una proteina che si lega a particolari sequenze di DNA per dire alla cellula quali geni deve accendere in un determinato momento", spiega Piccolo. Il suo ruolo è molto delicato, perché è coinvolto nella regolazione della proliferazione cellulare. "In pratica, indica quando togliere i freni che bloccano la moltiplicazione delle cellule". Per questo YAP dovrebbe essere a sua volta attivo solo in certi momenti. Nei tumori, invece, è più attivo del normale, e di conseguenza i freni della moltiplicazione non funzionano più.

Per capire che cosa succede, Zanconato e colleghi sono andati a vedere quali sono i geni accesi da YAP nelle cellule di una forma molto aggressiva di tumore alla mammella. Lo hanno fatto analizzandone a tappeto tutto il genoma, con tecniche di biologia molecolare e di analisi informatica dei dati. I ricercatori hanno scoperto che nella maggior parte dei casi YAP non agisce da solo, ma in stretta collaborazione con un seconda proteina, AP-1. Inoltre, hanno identificato circa 400 geni controllati da YAP o dal complesso YAP/AP-1.

Ciascuno di questi geni potrebbe diventare bersaglio di una terapia, ma per ora il gruppo di Piccolo sta lavorando a un altro approccio: individuare molecole in grado di mettere KO l'interruttore centrale YAP, bloccando la sua abilità di accendere un programma tumorale.

Ricerca pubblicata su:
Nature Cell Biology

Titolo originale:
Genome-wide association between YAP/TAZ/TEAD and AP-1 at enhancers drives oncogenic growth

Data Pubblicazione:
08/2015

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