Farmaco resistenza: la ricerca avanza

Siamo sulla buona strada: le ultime scoperte gettano una luce nuova per riuscire a vincere la resistenza alle cure delle cellule tumorali. Ce ne parla Giulio Draetta dell'IEO di Milano. 

La battaglia contro il cancro registra nuove vittorie anche nei campi più difficili: è quanto sta accadendo, per esempio, nel caso delle resistenze ai farmaci, un fenomeno per cui terapie, che inizialmente hanno funzionato bene nel bloccare la progressione della malattia e nell'eliminare le cellule cancerose, da un certo momento in poi diventano inefficaci.

Un gruppo di ricercatori italiani (i dottori Luca Busino, Maddalena Donzelli e Massimo Chiesa, borsisti dell'IEO con il supporto di AIRC e FIRC), diretti da Giulio Draetta, responsabile di uno dei laboratori di Oncologia sperimentale dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano, ha infatti identificato uno dei meccanismi genetici che provocano questo fenomeno e sta lavorando per evitare che si manifesti o meglio, per aggirarlo quando si presenta. La scoperta, finanziata da AIRC, è stata pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature.

Cellule mutanti alla base del fenomeno

La resistenza ai farmaci è infatti sempre riconducibile a un unico meccanismo di base: le mutazioni del DNA della cellula cancerosa, ovvero del suo patrimonio genetico, che la rendono capace di farsi le beffe di medicine fino a poco tempo prima in grado di eliminarla. «Le cellule tumorali sono capaci di mutare molto rapidamente», spiega Giulio Draetta. «Ciò significa che il loro DNA si trasforma in continuazione: in una situazione normale questo dovrebbe attivare meccanismi di riparazione del danno e, nel caso la cellula non fosse riparabile, indurre la sua eliminazione. Lo scopo di questi meccanismi è di impedire che un elemento difettoso possa suddividersi ulteriormente e proliferare. Nei tumori questo meccanismo di controllo è inceppato». In che modo tutto ciò coinvolge l'efficacia delle cure? «Si tratta di una forma di selezione simile a quella che avviene in natura durante i processi dell'evoluzione spiegati da Darwin», continua Draetta. «Le cellule modificano il loro DNA in risposta agli stimoli dell'ambiente: se questo è costituito da una sostanza in grado di eliminarle, producono una mutazione che consente loro di evitare questo pericolo. È ovvio che, tra tutte le cellule, sopravviveranno e si divideranno solo quelle diventate insensibili al farmaco, rendendo quindi inutile il trattamento». Un bel guaio, dal momento che le mutazioni nel DNA avvengono con estrema rapidità e la resistenza può comparire anche dopo pochissime sedute di chemioterapia.

Bloccare la replicazione è la strategia vincente

La ricerca si è quindi concentrata sui diversi meccanismi con cui le cellule tumorali imparano a salvarsi dall'attacco dell'uomo, ma uno dei più promettenti sembr/a quello su cui sta lavorando lo stesso Draetta con il suo gruppo di ricerca: bloccare in qualche modo il ciclo di divisione e moltiplicazione delle cellule. Qual è il vantaggio di questo approccio? «È semplice», spiega il ricercatore. «Le mutazioni del DNA possono essere infinite, come moltissimi sono i farmaci a disposizione del medico: se si deve trovare una soluzione per ogni problema, ci vuole molto tempo. Ma alla fine, il risultato della mutazione è sempre lo stesso: permettere alla cellula malata di continuare a dividersi e a moltiplicarsi. Ecco, se la blocchiamo a questo punto, possiamo anche non tenere in conto le caratteristiche della mutazione o della medicina che l'ha indotta».

La scoperta del gruppo di Draetta permetterà di agire proprio a questo livello, e quindi di fornire una soluzione per resistenze dovute a farmaci sempre diversi. «Sappiamo che esistono dei sistemi che bloccano la divisione delle cellule malate, o che almeno dovrebbero farlo. Questi sistemi vengono "accesi" da veri e propri interruttori molecolari. Ne abbiamo scoperto uno molto importante, chiamato Cdc25A. Si tratta di una proteina che serve a facilitare la divisione della cellula e quindi la nascita delle cellule figlie. Quando compare un danno all'interno del DNA, viene distrutta da un enzima specifico.
Questo è il segnale per la cellula che qualcosa non funziona e che non è il caso di trasmettere questo malfunzionamento generando cellule figlie. Nelle situazioni normali, appena il danno al DNA viene aggiustato, la Cdc25A viene nuovamente sintetizzata e quindi il ciclo cellulare riparte. Nelle cellule tumorali c'è un blocco di questo meccanismo: anche quando compare l'errore, la proteina rimane al suo posto, manca il segnale di allarme e quindi la cellula continua a proliferare indisturbata».

Cocktail di farmaci per aggirare l'ostacolo

Ora che il meccanismo è noto si potranno mettere a punto farmaci in grado di distruggere la Cdc25A quando è necessario, oppure di "svegliare" l'enzima che dovrebbe farlo ma che viene neutralizzato dal tumore. Se il futuro è quindi nelle mani di chi studia il ciclo cellulare, nel frattempo bisogna mettere a punto strategie efficaci nel ridurre la comparsa delle resistenze. Un primo punto importante consiste nel capire bene perch é alcune persone non rispondono più alle cure mentre altre continuano a trarne benefici. «È probabile che la resistenza ai farmaci dipenda dai geni del malato», spiega ancora Draetta. «A parità di tipo di tumore e di gravità della malattia ci sono persone che guariscono e altre che devono cambiare cura continuamente. Per questo si è ipotizzato che la ragione risieda nel DNA del paziente più che nel farmaco o nel tumore. Scoprire quali sono i geni coinvolti sarebbe molto utile perché si potrebbe prevedere in anticipo chi è a rischio e utilizzare cure diverse o più forti».
Un'altra strategia è quella di non dare mai un solo farmaco per volta ma preferire i cosiddetti cocktail di farmaci. «È una strategia usata anche in altre malattie, per esempio l'AIDS, in cui le resistenze alle cure compaiono perché muta il DNA del virus. Se si usano più sostanze contemporaneamente, può anche darsi che la cellula tumorale diventi resistente a una o due di queste, ma verrà comunque uccisa dalla terza o dalla quarta».

Anche questo escamotage ha comunque un prezzo in termini di effetti collaterali: più medicine si prendono, più è facile che gli effetti negativi, come nausea, vomito, perdita di capelli e anemia, si sommino tra loro. Per ora la scienza non può offrire di meglio (e comunque questa strategia salva molte vite, con un sacrificio momentaneo dato che gli effetti negativi scompaiono quando si interrompe la cura), nell'attesa che le scoperte sul ciclo cellulare consentano di agire in modo diverso.

I principali meccanismi di resistenza ai farmaci

Resistenza a un farmaco specifico

Alcune sostanze usate per le chemioterapie non sono attive nella forma somministrata inizialmente, ma devono essere trasformate, nell'organismo del paziente, grazie all'azione di determinati enzimi. Gli enzimi sono proteine prodotte da alcuni geni presenti sia nelle cellule tumorali sia in quelle sane. Se la cellula tumorale trasforma i propri geni in modo tale da rendere inattivo l'enzima, blocca anche l'azione del farmaco che diventa così inutile.

Resistenza multipla ai farmaci

In questo caso la cellula tumorale diventa resistente a diversi farmaci contemporaneamente, perché a essere coinvolto è un particolare meccanismo, presente sulla membrana esterna della cellula, che consente alle sostanze estranee, quindi anche alle medicine, di entrare nella cellula stessa per poter agire. La membrana cellulare possiede infatti delle "aperture" governate da speciali proteine (per esempio la cosiddetta P-glicoproteina) attraverso le quali passano i farmaci in entrata o vengono espulsi i farmaci indesiderati. Queste proteine sono prodotte sulla base di informazioni contenute in speciali geni. Se la cellula tumorale è in grado di trasformare questi geni per rendere inattive le proteine della membrana, può evitare che la medicina raggiunga il suo obiettivo o farla letteralmente "sputare fuori", una volta che sia riuscita a entrare. È ovvio che in tal modo la cura diventa inefficace indipendentemente dalla sostanza usata. Per ovviare a questa grave forma di resistenza alle cure i ricercatori stanno cercando di sperimentare una terapia genica, ovvero la sostituzione del gene difettoso.

Riparazione del DNA danneggiato

Molti farmaci chemioterapici agiscono danneggiando il DNA della cellula tumorale, ovvero praticando dei veri e propri tagli nel materiale genetico. In genere, una cellula così danneggiata non sopravvive, ma va incontro ad autodistruzione (la cosiddetta apoptosi). Le cellule cancerose sono capaci di riparare danni anche molto gravi, oppure di bloccare i meccanismi di apoptosi e quindi di sopravvivere e moltiplicarsi, anche quando gravemente lese.

Ricerca pubblicata su:
Nature

Titolo originale:
Degradation of Cdc25A by -TrCP during S phase and in response to DNA damage

Data Pubblicazione:
11/2003

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